肝癌的实验室检测标志物

肝癌的流行病学

原发性肝癌(PLC)在全球常见恶性肿瘤中居第5位，在肿瘤患者的致死率中高居第3位。全球每年肝癌新发病例约50%发生在我国。

我国肝癌发病率约为12.5%，肝细胞癌(HCC)约占原发性肝癌的90%，肝内胆管细胞癌(ICC)是发病率仅次于肝细胞肝癌的肝脏原发恶性肿瘤，但针对原发性肝内胆管细胞癌(ICC)目前还没有很好的标志物。

三分之二的肝癌发现时为中晚期，1年生存率仅30%-40%，5年生存率仅约14.1%,这个数值在日本是30.1%，在韩国是27.2%，而在美国这个数值略低为17.4%。

肝癌的5年存活率低主要是因为早期诊断率低，而早期诊断是降低致死率的关键。由于肝癌的症状并不典型，目前的诊断方法主要包括血清标志物、影像学、基因学检测以及组织学活检。

血清标志物是临床应用中最方便，最无侵入性的诊断方法。在众多的肿瘤标志物中，甲胎蛋白、甲胎蛋白异质体比率和异常凝血酶原是目前诊断HCC最常用的血清学指标，被称为“肝癌三联检”。

甲胎蛋白

血清甲胎蛋白(AFP)是目前应用最广泛的血清学指标。但约30%～40%的确诊肝癌患者AFP没有明显升高，早期肝癌AFP的敏感性只有30%-40%，而约20~50%的慢性肝炎肝硬化AFP升高。因此，AFP在肝癌的筛查中具有灵敏度和特异度低的问题，需要新的血清学指标补充AFP的不足。

近年来欧洲肝脏研究学会和美国肝病研究学会在其更新的诊疗指南中不再将AFP作为肝癌的筛查与诊断标准。但欧美国家的肝癌病因以HCV感染、酒精性和代谢性因素为主，而我国的原发性肝癌多与慢性HBV感染有关。研究发现，AFP在HBV感染相关肝癌中仍然具有较好的诊断价值。

异常凝血酶原

异常凝血酶原(DCP/PIVKA-Ⅱ)是一种维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质，又称PIVKA-II。1984年新英格兰杂志首次报道提出DCP水平在HCC患者中升高。近年来，大量临床研究表明DCP有较好的敏感度和特异度，因此DCP逐渐地作为肝癌筛查和诊断的指标用于临床诊断。

临床研究发现

1. 除HCC之外肝病患者血清DCP水平轻度升高，但HCC患者血清DCP水平却显著升高；DCP对AFP阴性的HCC患者的早期筛查有一定的作用，二者对诊断肝癌具有互补性;

2. DCP血清半衰期约40-72小时，比AFP短3-5天，能更及时反映HCC的疗效，更快的反应患者的预后;

3. 经手术切除等治疗后，DCP水平降低并维持低水平者HCC复发风险显著降低，其对于HCC术后复发的预测价值显著高于AFP。

甲胎蛋白异质体比率

临床检测的AFP实际上是总AFP蛋白，包括了AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3。AFP-L1来源于良性肝病细胞；AFP-L2主要由卵黄囊产生并多见于孕妇；AFP-L3来源于癌变肝细胞，也被称为甲胎蛋白异质体。其中只有AFP-L3与肝癌的发生直接相关，对肝癌具有极高的特异性(特异度高达95%)。临床上将AFP-L3占总AFP的比率，称为甲胎蛋白异质体比率(AFP-L3%)。

研究发现AFP-L3%升高较影像学检查阳性早出现3～28个月, AFP-L3%阳性预测肝癌发生的正确率为94%。AFP-L3%升高的肝硬化病人大多数在3～18个月内被诊断为肝癌。

另外，对AFP阴性的HCC患者，AFP-L3%也有一定的检出率，可以减少AFP阴性肝癌的漏检。AFP-L3%也有利于判断HCC患者的预后。AFP-L3%高比值是病理侵犯性的一个指标。

肝癌三联检诊断肝癌的价值

目前国际上，肝癌三联检是早期诊断肝癌常用的血清标志物组合。研究显示，DCP、AFP及AFP-L3%联合检测可将肝癌的检出率提高到85.9%-94.57%，基本上可满足肝癌诊断的需要。

在肝癌的预后评估方面，AFP、AFP-L3%和DCP阳性个数越多，患者术后生存率越低，复发率越高；三个标志物均升高与肿瘤的侵袭性相关，三种标记物联合检测能更好的评估患者预后。

DCP、AFP-L3%与AFP血清水平无相关性，是相互无关的标志物；DCP和AFP-L3%对肝癌的管理是非常有价值的标记物；DCP和AFP-L3%与肿瘤的大小和分期呈正相关，因此肝癌三联检有助于肝内结节的鉴别诊断。

国内外相关指南推荐

关于肝癌诊断的血清标志物中，《亚太肝病学会》、《日本肝病学会》均已将AFP、AFP-L3%、DCP写入指南中，推荐用于高危人群的筛查、肝癌的辅助诊断、监测治疗效果、作为预后和复发的预测工具。

中国的《慢性乙肝防治指南(2015年版)》和《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》中，也推荐使用AFP、AFP-L3%、DCP作为诊断HCC的重要指标，可与AFP互为补充，并可提高HCC的早期诊断率。

Parameter、APASL和JSH等权威指南及共识都推荐DCP、AFP、AFP-L3%作为HCC筛查及诊断特异性血清标志物。

总之，在现阶段我国的原发性肝癌仍以慢性HBV感染为主要致病因素的情况下，AFP在肝癌的诊断和预后评估上仍有较好的应用价值，DCP和AFP-L3作为肝癌诊断经典的血清学指标，与AFP具有互补关系。