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肝胆胰肿瘤



ASTRO 2022：SBRT联合索拉非尼3期临床结果公布，肝癌放疗显示更好疗效（NRG/RTOG 1112研究）

2022-10-31肝胆胰肿瘤


第64届美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）年会于2022年10月23日至26日在美国圣安东尼奥举办。在24号举行的全体会议上，多伦多玛格丽特公主癌症中心的医学博士Laura A. Dawson报告了一项NRG肿瘤学临床试验NRG-RTOG 1112，III期NRG/RTOG 1112试验由NRG Oncology设计并领导，由美国国立卫生研究院下属的国家癌症研究所资助。

与索拉非尼单药治疗局部晚期肝细胞癌 (HCC) 患者相比，立体定向放射治疗 (SBRT) 联合索拉非尼 (Nexavar) 提高了总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS) 和进展时间 (TPP) 。

从2013年4月到2021 年3月，III期NRG-RTOG 1112试验招募了、了来自23处的193名患者，177名符合条件的患者被随机分为索拉非尼组(n=92) vs. SBRT +索拉非尼组(n=85)。根据大血管侵犯 (MVI)、乙型肝炎与丙型肝炎与其他、北美与非北美地区以及 HCC/肝脏体积的存在对患者进行分层。患者接受每天两次口服索拉非尼 400 mg 或 27.5 至 50.0 Gy 的 SBRT 分 5 次治疗，随后 200 mg 索拉非尼 4 周，随后 400 mg。

如果患者患有被认为不适合切除、射频消融或经动脉化疗栓塞的局部晚期 HCC，则他们有资格参加该研究。其他纳入标准包括 Child-Pugh A、巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) B 期或 C 期疾病、HCC 总和不超过 20 cm，以及任何程度的 MVI。

研究的主要终点是 OS。次要终点包括 PFS、TTP 和基于 CTCAE v4.0 标准的毒性。

中位年龄为66岁(27-84岁)。41%的患者患有丙型肝炎，19%的患者患有乙型肝炎或乙型和丙型肝炎兼有，所有患者肝功能均保留(Child Pugh A5 – 75% and A6 – 25%)。82%的患者患有晚期HCC(BCLC C期);74%的患者有肝细胞癌的大血管侵犯，4%有肝外转移。

OS和无进展生存期(PFS)由Kaplan-Meier估计，arms采用log-rank检验进行比较。采用Cox比例危害模型分析处理效果。肿瘤进展时间(TTP)由累积发病率和Gray 's检验进行比较来估计。次要终点检验的2侧alpha=0.05。

总体人群中患者的中位年龄为 66 岁（范围为 27-84 岁）。大多数患者为男性 (85%)，所有患者中有一半 (50%) 的 Zubrod 体能状态为 1 或 2。总共 41% 的患者患有丙型肝炎，82% 的患者患有 BCLC C 期癌症。研究中共有 74% 的患者患有 MVI，其中 63% 位于右侧或左侧主要门静脉。

所有患者和存活患者的中位随访时间分别为13.2和33.7个月，共发生153次OS事件。索拉非尼组的中位 OS 为 12.3 个月（90% CI，10.6-14.3），而加用 SBRT 组的中位 OS 为 15.8 个月（90% CI，11.4-19.2）（HR，0.77；90% CI，0.59- 1.01；P = .055）。索拉非尼和索拉非尼联合 SBRT 组的 6 个月 OS 率分别为 71% 和 88%，12 个月的 OS 率为 53% 和 59%，18 个月的 OS 率为 35% 和 43%， 24 个月利率分别为 23% 和 33%。

接受索拉非尼单药治疗的患者中位 PFS 为 5.5 个月（95% CI，3.4-6.3），接受索拉非尼联合 SBRT 治疗的患者中位 PFS 为 9.2 个月（95% CI，7.5-11.9）（HR，0.55；95% CI，0.40-0.75） ; P = .0001)。对于索拉非尼单药和索拉非尼联合 SBRT 队列，6 个月时的 PFS 率分别为 41%（95% CI，30%-51%）和 71%（95% CI，62%-81%）、20%（ 12 个月时 95% CI, 12%-29%) vs 37% (95% CI, 26%-47%), 11% (95% CI, 5%-18%) vs 28% (95% CI, 18 18 个月时为 %-38%)，24 个月时为 7% (95% CI, 2%-12%) vs 17% (95% CI, 9%-25%)。

在一项多变量 OS 分析中，根据某些基线特征调整后，索拉非尼联合 SBRT 与单独索拉非尼相比具有统计学意义的改善。在大多数亚组中都观察到了这种益处，特别是在患有更晚期疾病的患者中发现了这种益处。特别是，下腔静脉或门静脉 MVI 患者单独接受索拉非尼治疗时的 24 个月 OS 率估计为 8.8%（95% CI，1.4%-16.2%）与 28.4%（95% CI，15.9%-41.0 %) 接受索拉非尼加 SBRT 时。

单独接受索拉非尼的患者的中位 TTP 为 9.5 个月，接受索拉非尼联合 SBRT 的患者的中位 TTP 为 18.5 个月（HR，0.69；95% CI，0.48-0.99；P = 0.034）。对于单药治疗和双药治疗，6 个月的 TTP 率分别为 44%（95% CI，33%-54%）和 23%（95% CI，14%-32%），12 个月的 TTP 率为57% (95% CI, 46%-67%) vs 43% (95% CI, 32%-53%)，18个月的比率分别为63% (95% CI, 52%-72%) vs 48% （95% CI，37%-58%），24 个月率为 66%（95% CI，55%-75%）对 56%（95% CI，45%-66%）。

在安全性方面，与索拉非尼单药治疗相比，索拉非尼联合 SBRT 的不良反应 (AE) 并未增加令人担忧。 在索拉非尼单独队列中 74% (n = 65/88) 的患者与索拉非尼加 SBRT 队列中 75% (n = 62/83) 的患者观察到 3 级或更高 AE。 每组分别有 6% 和 4% 的患者出现高级别胃肠道 (GI) 出血。 42% 的索拉非尼单药治疗组和 47% 的联合治疗组患者观察到 3 级或更高级别的治疗相关 AE (TRAE)。 单药治疗组和双药治疗组最常见的高级别 TRAE 分别是血液检查异常（19% 对 27%）、胃肠道疾病（7% 对 10%）和肝胆疾病（3% 对 1%）。 5 级 TRAE 分别发生在 2% 和 1% 的患者中。

NRG-RTOG 1112摘要的主要作者Laura Ann Dawson博士评论道:“研究的提前结束意味着研究力量的减弱。尽管如此，SBRT的加入在临床和统计学上都有显著改善。未来临床试验的一个重要问题是确定在接受免疫治疗的患者中使用SBRT的好处是什么，以及什么是最佳测序。”

参考资料：

Dawson LA, Winter KA, Knox JJ, et al. NRG/RTOG 1112: Randomized phase II study of sorafenib vs. stereotactic body radiation therapy (SBRT) followed by sorafenib in hepatocellular carcinoma (HCC) (NCT01730937). Presented at 2022 American Society for Radiation Oncology Annual Meeting (ASTRO); October 23-26, 2022; San Antonio, TX. Abstract LBA01. Accessed October 24, 2022.

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