垂死癌细胞的最后一击：释放ATP传递信息，帮助临近癌细胞产生抗药性

结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全世界范围内发病率第三的癌症，每年新增发病人数近200万（仅次于乳腺癌和肺癌），每年导致的死亡人数接近100万（仅次于肺癌）。大约每25个人就有1人会在其一生中患上结直肠癌。

 

而在我国，结直肠癌年发病人数仅次于肝癌，2020年新增56万结直肠癌患者。更重要的是，近30年来，50岁以下的年轻人群中结直肠癌的发病率一直在上升。

 

尽管近年来的癌症研究已经能够显著改善结直肠癌的早期诊断和治疗，但晚期结直肠癌对常用化疗的耐药仍然是一个主要问题，并在很大程度上导致了患者的高死亡率。

 

2022年11月16日，德国Georg-Speyer-Haus肿瘤生物学与实验治疗研究所的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Colon tumour cell death causes mTOR dependence by paracrine P2X4 stimulation 的研究论文。

该研究发现，当化疗药物导致结直肠癌细胞死亡时，它们会释放ATP（作为细胞的能量货币，也作为信使物质）。这些ATP与周围肿瘤细胞表面的P2X4嘌呤能受体结合，激活了这些细胞重要的生存信号通路，保护它们免受化疗导致的细胞死亡，帮助肿瘤对治疗产生抗药性。

 

这些研究结果表明垂死癌细胞对临近癌细胞的抗药性建立和生存提供了重要信息，这为表达P2X4的癌症的联合治疗创造了新的机会。

 

实体肿瘤表现出细胞死亡和增殖之间的动态平衡，以确保肿瘤的持续维持和生长。越来越多的证据表明，增强的癌细胞凋亡与肿瘤微环境中细胞的旁分泌激活有关，启动了支持肿瘤生长的组织修复程序。然而，垂死癌细胞对邻近癌细胞的直接影响以及这种旁分泌效应如何可能导致治疗耐药性尚不清楚。 

 

该研究证明，在结直肠癌患者来源的结直肠癌类器官中，化疗诱导的癌细胞死亡导致ATP释放，这些ATP与临近癌细胞表面的P2X4嘌呤能受体结合，以介导临近癌细胞中mTOR依赖性促生存程序，这些临近癌细胞的mTOR响应是因为化疗诱导的癌细胞死亡带来的活性氧（ROS）增加及其导致的DNA损伤，这也使得存活的癌细胞对mTOR抑制敏感。

 

因此，抑制P2X4嘌呤能受体或直接阻断mTOR，并与化疗联合，导致活性氧（ROS）诱导的大量细胞死亡和显著的肿瘤消退。其中，化疗（5-氟脲嘧啶，5-FU）联合mTOR抑制剂（雷帕霉素），实现最佳肿瘤抑制效果。

 

 

被化疗杀死的癌细细胞会向周围临近癌细胞发出“警告”，同时为它们提供生存策略。如果这些垂死的癌细胞和邻近细胞之间的通讯中断，这将使化疗效果大幅提高，最初耐药的肿瘤也将对化疗产生很好的反应。

该论文的第一作者 Mark Schmitt 博士表示，这些研究结果表明，尽管多年来的癌症研究取得了许多成功，但仍有未知的机制被发现，这些机制向我们展示了癌细胞是如何狡猾地逃避治疗。这些发现提供了一个新的和有希望的起点——通过联合治疗的方式大幅提高晚期结直肠癌对常见化疗药物的反应率。

该论文的通讯作者 Florian Greten 教授表示，这项研究惊讶地发现，癌细胞已经发展出了交流机制，在面对癌症治疗药物“攻击”时，即使是垂死的癌细胞也能在确保其“邻居”的存活方面发挥积极作用。

 

最后，研究团队表示，非常希望通过中断癌细胞之间的交流在癌症患者身上实现标准疗法效果的巨大提高。团队将与法兰克福癌症研究所的研究人员合作，在癌症患者身上测试这种新的治疗概念。

 

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05426-1