NEJM：KRAS抑制剂Adagrasib联合或不联合西妥昔单抗对结直肠癌的疗效与安全性（KRYSTAL-1研究）

在30%~40%的结直肠癌会出现KRAS突变，作为靶向治疗中的“钉子户”一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在KRAS基因突变的面前纷纷折戟。

根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%结直肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效，成为继Sotorasib之后第二款获批上市的KRAS抑制剂。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。

除了在非小细胞肺癌中，Adagrasib在KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者中展现出惊人的疗效。在2021年ESMO大会上报道了关于Adagrasib治疗结直肠癌患者的初步研究结果，分为Adagrasib单药治疗组及Adagrasib联合西妥昔单抗组。此次在最新的NEJM上完整报告KRYSTAL-1试验结果。

同时，KRYSTAL-1试验1b期队列研究数据，2022年12月21日，Mirati Therapeutics（简称“Mirati”）宣布，FDA已授予adagrasib（KRAZATI）与西妥昔单抗（cetuximab）联合用于 KRASG12C 突变晚期结直肠癌 （CRC） 患者的突破性治疗指定（BTD），这些癌症患者先前接受化疗和抗 VEGF 治疗之后出现疾病进展。

在这项 1-2 期、开放标签、非随机临床试验中，我们分配接受过大量预处理的 KRAS G12C 突变型转移性结直肠癌患者接受Adagrasib单药治疗（600 毫克，每天两次口服）或Adagrasib（相同剂量）与 每周一次静脉注射西妥昔单抗（初始负荷剂量为每平方米体表面积 400 毫克，随后剂量为每平方米 250 毫克）或每 2 周一次（剂量为每平方米 500 毫克）。 主要终点是客观反应（完全或部分反应）和安全性。

结果显示，截至 2022 年 6 月 16 日，共有 44 名患者接受了Adagrasib，32 名患者接受了Adagrasib和西妥昔单抗的联合治疗，中位随访时间分别为 20.1 个月和 17.5 个月。 在单药治疗组（43 名可评估患者）中，19% 的患者有客观反应（95% 置信区间 [CI]，8 至 33）。 中位反应持续时间为 4.3 个月（95% CI，2.3 至 8.3），中位无进展生存期为 5.6 个月（95% CI，4.1 至 8.3）。 在联合治疗组（28 名可评估患者）中，反应率为 46%（95% CI，28 至 66）。 中位反应持续时间为 7.6 个月（95% CI，5.7 至不可估计），中位无进展生存期为 6.9 个月（95% CI，5.4 至 8.1）。 单药治疗组 3 级或 4 级治疗相关不良事件的百分比为 34%，联合治疗组为 16%。 未观察到 5 级不良事件。

这些研究结果表明，Adagrasib 在经过大量预处理的 KRAS G12C 突变型转移性结直肠癌患者中具有抗肿瘤活性，无论是作为口服单一疗法还是与西妥昔单抗联合使用。 联合治疗组的中位反应持续时间超过 6 个月。可逆性不良事件在两组中都很常见。另外，Adagrasib与西妥昔单抗联合治疗，效果会更好。