马飞教授：2022年度乳腺癌治疗进展

吴云，翟婧彤，马飞（国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 肿瘤内科，北京 100021）

吴云和翟婧彤为并列第一作者

通讯作者：马飞  E-mail: drmafei@126.com

基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程重大协同创新项目（2021-I2M-1-014）

【摘要】 本文对2022年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的研究进展进行总结，并对乳腺癌未来研究和发展方向进行展望，以期更好地指导乳腺癌个体化治疗，改善乳腺癌患者的预后，提高患者的生活质量。

【关键词】 乳腺肿瘤；化疗；靶向治疗；内分泌治疗；免疫治疗

世界卫生组织国际癌症研究机构最新发布的数据显示，乳腺癌现已取代肺癌成为全球发病率最高的恶性肿瘤[1]。随着乳腺癌分子分型诊疗模式的建立及治疗药物的更新迭代，乳腺癌诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%[2]。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来，“精准治疗”逐渐受到重视，基因组学、转录组学以及代谢组学等多组学技术蓬勃发展，为乳腺癌患者个体化治疗提供新的手段，进一步改善患者的预后并提高患者生活质量。本文将从化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗等方面总结2022年乳腺癌领域的重大进展，并对乳腺癌未来研究方向进行展望，以期更好地指导乳腺癌个体化治疗。

01、化学治疗

化疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，可显著延长患者生存，改善预后。化疗耐药、药物不良反应发生率高、耐受性欠佳等仍是目前亟待解决的问题。

节拍化疗是近年来新型的治疗模式，通过低剂量（通常为最大耐受剂量的1/3 ~ 1/2）、高频率、无明显间歇期的给药方式，长时间维持相对较低且有效的血药浓度，以延长疾病控制时间，同时降低药物毒副作用。2022年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上，METEORA-II研究报告了口服长春瑞滨+环磷酰胺+卡培他滨（VEX）节拍化疗对比紫杉醇（P）周疗一线或二线治疗雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的疗效及安全性。结果显示，与P周疗相比，VEX方案显著改善了患者至治疗失败时间（time to failure，TTF）（中位：8.3个月 vs 5.7个月，HR = 0.61，P = 0.008）和无进展生存期（progression free survival，PFS）时间（中位：11.1个月 vs 6.9个月，HR = 0.67，P = 0.03），而两组总生存（overall survival，OS）无明显差异（HR = 0.98；95% CI：0.59～1.63）[3]。安全性方面，VEX方案治疗的患者更常发生3 级以上药物相关不良反应（42.9% vs 28.6%）。该研究提示节拍化疗VEX方案可考虑作为一线化疗方案，为节拍化疗增添了新的循证医学证据。

剂量密集化疗是指在单次用药剂量不变的情况下，缩短用药时间间隔，以期获得更好的疗效。尽管剂量密集化疗降低了早期高危乳腺癌患者的复发和死亡风险，但一些国际指南仍未将其推荐为高危患者的最佳化疗方案。2022年ESMO大会报告了GlM2 III期研究中位随访15.2年的长期生存数据，研究发现与标准化疗相比，剂量密集型化疗显著改善患者生存，15年无病生存（disease free survival，DFS）率绝对获益达9%，15年OS率绝对获益为7%[4]。GIM2研究提示无论激素受体状态如何，剂量密集可提高化疗疗效，因此对于传统化疗用药方案、剂量强度等问题仍然需要进一步研究。

紫杉类药物是乳腺癌治疗中最常用的药物之一，广泛应用于乳腺癌的新辅助、辅助及晚期治疗等多个阶段。神经毒性是紫杉类药物常见的不良反应，发生率约为60%～70%，常呈剂量依赖性和累积性，主要包括感觉神经毒性、自主神经毒性、运动神经毒性等[5 ,6]。目前，化疗诱发的周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）已成为提前终止紫杉类药物治疗的主要原因之一，对患者的生活质量甚至预后产生不良影响。一项基于中国乳腺癌患者神经毒性、全国9个中心参与的患者自报告结局（patient-reported outcome，PRO）研究发现，在纳入研究的1234名乳腺癌患者中，大多数接受白蛋白紫杉醇治疗的患者（81.4%）报告与感觉状况相关的手脚麻木，而紫杉醇组（47.2%）和多西他赛组（44.4%）的患者主要报告运动和自主神经症状。紫杉醇组（HR = 0.59，P = 0.008）和多西紫杉醇组（HR = 0.65，P = 0.02）患者报告的神经毒性风险显著低于白蛋白紫杉醇组[7]，这些发现有助于早期诊断和干预乳腺癌患者紫杉类相关的神经毒性。

02、靶向治疗

2.1  抗HER2靶向治疗  HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%，具有侵袭性强、预后差等特点。抗HER2靶向药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、吡咯替尼和曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）的出现，显着改善了HER2阳性乳腺癌的预后。HER2低表达乳腺癌，约占乳腺癌患者的45%～55%，无法从传统的抗HER2靶向治疗中获益。新型抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）如Transtuzumab deruxtecan（T-DXd）的出现，改变了HER2低表达乳腺癌的治疗前景。

2.1.1  新辅助治疗  由于HER2与激素受体（hormone receptor，HR）信号通路存在交叉作用，HR阳性、HER2阳性乳腺癌即三阳性乳腺癌（triple positive breast cancer，TPBC）相较于在HR阴性、HER2阳性乳腺癌对新辅助靶向治疗的反应较差。MUKDEN 01单臂II期临床研究评估了全口服、免化疗方案（吡咯替尼+来曲唑+达尔西利）用于TPBC新辅助治疗的疗效和安全性。在纳入的61例TPBC患者中，总体病理完全缓解（total pathologic complete response，tpCR）率为29.5%（18/61），客观缓解率（objective response rate，ORR）达到88.5%[8]，其疗效与抗HER2靶向联合化疗的标准疗法相当[9 ,10]，且整体安全性良好。在COVID-19疫情常态化的情况下，对于TPBC患者，吡咯替尼联合来曲唑加达尔西利的新辅助治疗不仅具有良好的疗效和可管理的毒性，且便捷性更佳。

2.1.2  HER2阳性晚期乳腺癌  吡咯替尼是一种新不可逆泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂。吡咯替尼联合卡培他滨作为HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗显示出良好的疗效[11]。PHILA III期研究报告了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛（THPy）对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛（TH）一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性。结果显示，THPy组研究者评估的中位PFS时间显著优于TH组（24.3个月 vs 10.4个月，HR = 0.41，P < 0.0001），THPy组不良反应与既往报道的吡咯替尼、曲妥珠单抗与多西他赛的毒性一致，未发现新的安全信号，常见的腹泻在临床可控范围内[12]。值得注意的是，THPy组独立评审委员会评估的中位PFS时间达到33.0个月，是目前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中最长的中位PFS，本研究有望改写HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗格局。

2.1.3  HER2低表达晚期乳腺癌  T-DXd是一种新型靶向HER2的ADC，由抗HER2抗体、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂DXd组成[13]。更高的药物抗体比和旁观者效应使其在HER2低表达乳腺癌中具有良好疗效。DS-8201-A-J101 I期研究显示T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和安全性[14]。DESTINY-Breast04是首个T-DXd用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌的III期临床试验，与医生选择的化疗相比，无论HR状态如何，T-DXd显着改善了HER2低表达乳腺癌患者的中位PFS时间（9.9个月 vs 5.1个月，HR = 0.50，P < 0.001）和中位OS时间（23.9个月 vs 17.5个月，HR = 0.64，P = 0.0028）[15]。不良反应方面，3级不良事件发生率T-Dxd组低于医生选择化疗组（52.6% vs 67.4%），其中T-DXd组的间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）发生率为12.1%，但大多数（10.0%）为1/2级的轻度ILD，整体上安全性可控。DB-04研究是第一个针对HER2低表达晚期乳腺癌治疗获得成功的III期临床试验。基于DB-04的数据，NCCN指南[16]推荐T-DXd用于接受过至少一线化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者（HR阳性患者需分泌治疗耐药），进一步改变HER2低表达晚期乳腺癌的治疗前景。

2.1.4  乳腺癌脑转移  大约30%～50%的HER2阳性晚期乳腺癌患者伴有脑转移，乳腺癌脑转移患者整体预后较差，是晚期乳腺癌治疗的最大挑战之一，亟待探索新的治疗突破。DESTINY-Breast 01临床研究入组了24位稳定性脑转移患者，T-DXd治疗的ORR达到58.3%，中位PFS时间长达18.1个月[17]，显示出T-DXd对稳定性脑转移的巨大潜力。TUXEDO-1 II期研究探索了T-DXd用于活动性脑转移患者的疗效和安全性。在纳入的15例HER2阳性脑转移患者中，T-DXd颅内缓解率为73.3%（11/15），临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为86.7%（13/15），中位PFS时间为14个月[18]。治疗期间未见新的安全性问题，并且整体生活质量和认知功能保持[19]，证实了T-DXd在活动性脑转移患者中的显著治疗获益。2022年 ESMO大会上公布的DAISY研究报道了T-DXd用于HER2低表达脑转移患者的疗效。研究共有24例伴有脑转移患者被纳入分析集，其中队列1为HER2高表达12例，队列2为HER2低表达10例，队列3为HER2 IHC-0的2例，其最佳客观反应率分别为91.7%、30%、50%，中位PFS时间分别为13个月、4.1个月、尚未达到[20]。上述数据表明，T-DXd在HER2低表达脑转移患者中具有抗肿瘤活性，值得进一步开展研究。

酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）对脑转移治疗的疗效在既往多项临床研究中进行了探索[21 ,22]。图卡替尼是一种高选择性靶向HER2的TKI。HER2CLIMB研究奠定了图卡替尼在治疗HER2阳性乳腺癌脑转移中的重要地位[23]，其最终的生存结果分析提示，图卡替尼联合曲妥珠单抗及卡培他滨组可显著延长脑转移患者的OS，无论是所有291例脑转移的患者（21.6个月 vs 12.5个月），还是174例活动性脑转移的患者（21.4个月 vs 11.8个月）均是如此[24]，该研究为小分子TKI药物在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的应用提供了有力证据。

2.2  抗HER3靶向治疗  HER3是HER家族成员之一，与肿瘤发生、转移以及放化疗、内分泌治疗耐药密切相关[25]。研究显示乳腺癌原发肿瘤的HER3表达率为30%，而转移癌则高达60%[26]。Patritumab-deruxtecan（HER3-DXd）是一种新型靶向HER3 的ADC，由抗HER3单克隆抗体，通过可裂解的四肽连接子与高效载荷拓扑异构酶I抑制剂DXd共价结合。2022年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了一项HER3-DXd治疗HER3表达阳性转移性乳腺癌的多中心I/II期研究。研究发现，HER3-DXd在不同亚型患者中表现出良好的抗肿瘤活性，在HR阳性/HER2阴性、三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）、HER2阳性乳腺癌患者中，ORR分别为30.1%、22.6%、42.9%；中位PFS时间分别为7.4个月、5.5个月、11.0个月；中位OS时间分别为14.6个月、14.6个月、19.5个月[27]。安全性方面，HER3-DXd的不良反应谱以胃肠道和血液学毒性为主，治疗相关ILD发生率为6.6%，其中大部分（4.3%）为1～2级事件，停药相关不良事件发生率为9.9%，提示可控的安全性和良好的耐受性。这些积极的数据将为HER3-DXd的临床研究和实践奠定了基础，未来仍需在不同亚型乳腺癌中进行扩大样本量的研究。

2.3  抗Trop-2靶向治疗  人滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是一种跨膜钙信号转导子，与肿瘤进展和预后不良有关。Trop-2在多种实体瘤中高表达，其中乳腺癌高表达比例约为78%[28]。戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）是由抗Trop2人源单克隆抗体与细胞毒性代谢物SN-38偶联而成的新型ADC [29]，已获批适应证用于既往接受过至少二线治疗的转移性TNBC患者。TROPiCS-02随机对照III期研究旨在探索SG在接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂及二线至四线化疗的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。SG与医生选择化疗相比，主要研究终点PFS时间为5.5个月和4.0个月，进展或死亡风险显著减少34%，第二次中期分析次要终点OS时间为14.4个月和11.2个月，总死亡风险显著减少21%。安全性方面，两组≥3级治疗相关不良事件发生率分别为74%和60%，SG组并未出现新的安全信号，且显著改善总体健康相关生活质量[30]。基于此研究结果，NCCN指南推荐[16]，既往内分泌治疗、CDK4/6抑制剂、至少二线化疗（含紫杉类）治疗进展后的HR阳性转移性乳腺癌，可考虑选择SG（ⅡA类证据）。这提示SG可为CDK4/6抑制剂耐药且多线治疗失败的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者提供新的治疗选择。

03、内分泌治疗

内分泌治疗是乳腺癌的重要治疗策略之一，主要适用于HR阳性的乳腺癌患者，包括早期患者的新辅助和辅助内分泌治疗，以及晚期患者的解救内分泌治疗，需要长期辅助治疗或维持治疗的患者更加适合进行内分泌治疗。

3.1  新辅助内分泌治疗  新辅助内分泌治疗作为治疗激素依赖性乳腺癌的潜在替代方式逐渐受到重视。Giredestrant（GDC-9545）是新型口服选择性雌激素受体下调剂（selective estrogen receptor degrader，SERD），能够与ER高效结合，阻断ER信号通路传导，从而抑制肿瘤生长[31]。coopERA BC研究对比了Giredestrant与阿那曲唑分别联合哌柏西利用于ER阳性、HER2阴性、绝经后的早期乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性，两组患者先接受2周单药内分泌治疗，发现Giredestrant组患者 Ki-67抑制率（80% vs 67%）和细胞周期完全停止率（25% vs 5.1%）均显现出优势[32]，之后开始联合哌柏西利治疗，最终分析结果表明，在手术时观察到Giredestrant + 哌柏西利组对Ki-67的抑制率（81% vs 74%）和细胞周期完全停止率（20% vs 14%）都更高，且两组的ORR和pCR相似[33]，此次也公布了该研究的生物标记物亚组分析结果，在具有高危特征如较高的AJCC分期、淋巴结阳性和孕激素受体（progesterone receptor ，PgR）阴性的肿瘤中，观察到Giredestrant单药治疗2周的Ki-67下降水平更为显著，并且ER、PgR蛋白也有大幅下降[34]。作为口服SERD的代表，Giredestrant等药物期望克服氟维司群不能口服，同时又存在生物利用度限制和代谢不稳定性等不利因素，这项研究为ER阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗带来了新的治疗选择，但此方案能否让Ki-67相对较高的患者在远期生存方面获益，需长期随访。

对于绝经前HR阳性伴中度复发风险早期乳腺癌患者的豁免化疗问题是目前此领域的重点和难点，2022年ESMO会议针对绝经前这一豁免化疗的“敏感人群”，报道了ADAPT和ADAPT cycle的研究结果，对于绝经前HR阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，无论复发评分如何，相较于内分泌单药治疗，卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）均可以取得很好的术前内分泌治疗应答率，且OFS联合AI的效果优于联合他莫昔芬，尤其是在年龄≤40岁的极为年轻的患者中。在ADAPT cycle研究中，OFS联合AI的内分泌治疗应答率与使用AI的绝经后患者相当（76.9% vs 77.9%）。内分泌治疗类型、复发评分以及ER和/或PgR表达是术前短期内分泌治疗应答的预测因子[35]。

3.2  辅助内分泌治疗  辅助内分泌治疗是早期乳腺癌治疗的重要组成部分，强化辅助内分泌治疗则可以进一步降低乳腺癌患者的复发风险，延长患者的DFS和OS。对于绝经前HR阳性早期乳腺癌患者，OFS联合内分泌治疗方案已成为国内外各大指南推荐的中高危患者的首选辅助治疗方案，2022年ASCO大会公布了ASTRRA研究的8年随访数据，他莫昔芬+OFS组的8年DFS率优于他莫昔芬单药组（85.4% vs 80.2%，HR = 0.67，P = 0.0027），8年的DFS绝对获益为5.2%。患者生存结局的亚组分析显示，针对40～45岁年龄亚组患者，他莫昔芬+OFS组的8年DFS率显著优于他莫昔芬单药组（89.1% vs 80.1%，HR = 0.50，95% CI：0.34～0.73），针对HER2阴性患者，结果同样如此（85.2% vs 80.9%，HR = 0.70，95% CI：0.50～0.98），目前两组OS没有显著性差异[36]。此研究进一步验证了OFS联合内分泌药物为化疗后绝经前HR阳性乳腺癌患者带来的显著治疗获益。

对于早期HR阳性乳腺癌患者，最新的研究进展表明延长辅助内分泌治疗时长可能会优化部分患者的治疗疗效，近些年延长辅助内分泌治疗的策略也逐渐被临床医师接受和采用，但关于哪些患者需要延长辅助内分泌治疗，以及延长辅助内分泌治疗的最佳时长等问题，仍存在较多争议[37]。2022年ESMO会议报道了DATA研究的最终分析结果，该研究入组了HR阳性绝经后的早期乳腺癌患者，且接受过2～3年的他莫昔芬辅助治疗，如无复发转移则按照1∶1随机分配至3年或6年阿那曲唑治疗，阿那曲唑治疗6年组与3年组相比，10年调整DFS率分别为69.1%和66.0%（HR = 0.86，P = 0.073），亚组分析显示，ER和PgR均为阳性的亚组，阿那曲唑治疗6年组的10年调整DFS率较高（70.8% vs 64.4%，HR = 0.77，P = 0.008）[38]。研究提示不建议对所有绝经后HR阳性乳腺癌患者采用AI序贯辅助内分泌治疗长达5年以上，ER、PgR双阳性可有效预测延长治疗的疗效并指导临床决策，同时可根据诸如淋巴结状态、肿瘤大小等解剖学因素筛选最能从延长内分泌治疗中获益的人群。

对于70岁以上的ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者，辅助化疗的益处仍存在争议。Unicancer ASTER 70s研究纳入年龄≥70岁、ER阳性、HER2阴性，且需采用辅助治疗的乳腺癌患者，首先评估了所有纳入患者的肿瘤基因组分级指数（genomic grade index，GGI），并比较了高GGI患者采用内分泌治疗联合化疗或单用内分泌治疗的预后情况，在意向性治疗（intention to treatment，ITT）人群中，内分泌治疗+化疗组和单纯内分泌治疗组的4年总生存率分别为90.6%和89.4%，两组间OS无显著差异，次要研究终点包括乳腺癌特异生存期、无侵袭性疾病生存期、无事件生存期（event free survival，EFS）也显示相似的结果[39]。这项大型Ⅲ期临床研究结果显示，GGI高的ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者，与单纯内分泌治疗相比，增加化疗并不能显著改善患者的OS。

3.3  晚期内分泌治疗

3.3.1  选择性雌激素受体调节剂和下调剂  在接受AI治疗的人群中，大约有30%～40%的患者会发生基因突变。其中，ESR1基因是主要的突变基因，由于ESR1突变可导致ER不依赖于雌激素而异常活化，是AI耐药的重要原因。拉索昔芬（Lasofoxifene）是一种三代口服选择性雌激素受体调节剂。ELAINE 1研究探索了拉索昔芬对比氟维司群在CDK4/6抑制剂联合AI治疗进展后ESR1突变的晚期乳腺癌患者中是否具有更好的抗肿瘤活性，主要研究终点表明，氟维司群组和拉索昔芬组的中位PFS时间分别为4.04个月和6.04个月，但PFS数据结果没有统计学意义（P = 0.138），ORR和CBR同样不具备统计学差异（P均为0.12）[40]，拉索昔芬的有效性还需要更大规模的研究进行探索。

雌激素受体下调剂氟维司群是乳腺癌内分泌治疗的重要选择，但是由于注射剂型可能限制这类疗法的使用范围，因此口服SERD应运而生，Giredestrant为其中之一，Ⅰb期研究显示，Giredestrant对于晚期ER阳性、HER2阴性乳腺癌显示出良好疗效[41]。但是Giredestrant II期acelERA BC研究成果却未达到改善PFS的主要研究终点，该研究纳入既往接受过≥2 线治疗（必须包含内分泌治疗）的晚期ER阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，探索Giredestrant相比医生选择的内分泌疗法（氟维司群或AI）作为二线或三线疗法的疗效和安全性，两组的研究者评估中位PFS时间分别为5.6个月和5.4个月（P = 0.18），但Giredestrant组的CBR（31.8% vs 21.1%）和ORR（12.6% vs 7.2%）更高，且值得注意的是，在ESR1突变患者中PFS获益更加显著（中位：5.3个月 vs 3.5个月，P = 0.061）[42]。提示Giredestrant在ESR1突变患者中似乎有前景，但还需更大样本量研究来验证。

3.3.2  联合CDK4/6抑制剂  CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的标准治疗策略。目前已经开展的PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH 3和MONALEESA-7等研究均证实与单纯内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著降低疾病进展风险[43]。

哌柏西利是首个被批准用于HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的CDK4/6抑制剂。PALOMA-2研究证实了相较于安慰剂+来曲唑，哌柏西利+来曲唑一线治疗ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌能显著改善PFS时间（中位：24.8个月 vs 14.5个月，HR = 0.58，P < 0.001）[44]。2022年ASCO会议报告了OS最终分析的结果，ITT人群中，相比于安慰剂+来曲唑组，哌柏西利+来曲唑组的中位OS更长，但结果无统计学意义（53.9个月 vs 51.2个月，分层单侧P = 0.3378）[45]。PALOMA-2研究达到了改善PFS的主要终点，但未达到改善OS的次要终点。氟维司群是HR阳性晚期乳腺癌一线和二线内分泌治疗的标准治疗之一，FUTURE研究结果表明，HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者接受氟维司群单药治疗疾病进展后，加用哌柏西利能进一步改善患者的生存获益，可带来9.4个月的中位PFS获益[46]。

MONALEESA-2、MONALEESA-3以及MONALEESA-7研究的最新更新结果表明，瑞博西利联合内分泌治疗可为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者带来统计学显著意义的PFS以及OS获益[47-49]。通常存在内脏转移的晚期乳腺癌患者生存预后更差，2022年ESMO会议报道了MONALEESA-2、MONALEESA-3以及MONALEESA-7研究中伴有内脏转移的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者（包括肝转移患者）进行了汇总生存分析，对于伴有内脏转移的患者，瑞博西利联合治疗可使患者疾病进展/死亡风险相对降低39.0%（中位PFS时间：22.1个月 vs 12.7个月，HR = 0.61，P < 0.001）、患者死亡风险相对降低19.0%（中位OS时间：49.0个月 vs 46.5个月；HR = 0.81，P = 0.003）[50]。瑞博西利联合方案将成为内脏转移患者治疗中的强力武器。MAINTAIN研究评估了氟维司群或依西美坦+/-瑞博西利对既往CDK 4/6抑制剂+抗雌激素治疗中进展的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的疗效，与安慰剂组相比，氟维司群或依西美坦+瑞博西利组患者PFS显著改善（中位：5.29个月 vs 2.76个月，HR = 0.57，P = 0.006），且1年PFS率显著升高（24.6% vs 7.4%）[51]。研究结果表明，在CDK4/6抑制剂治疗进展后，HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者更换内分泌治疗方案并接受瑞博西利治疗，能达到显著的PFS获益。

MONARCH 3研究探索了阿贝西利+非甾体类芳香化酶抑制剂（non-steroidal aromatase inhibitor，NSAI）一线治疗HR阳性、HER2阴性、绝经后晚期乳腺癌患者的疗效，2022年ESMO大会公布了OS第二次中期分析结果，阿贝西利+NSAI与安慰剂+NSAI组的ITT人群的中位OS时间为67.1个月和54.5个月（P = 0.0301），OS绝对获益达到12.6个月，但统计学意义尚未达到（预设P值 ≤ 0.018），预计明年将获得最终OS数据[52]。既往monarcHER研究结果显示，阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群与曲妥珠单抗+化疗相比，可显著改善HR阳性、HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS[53]，本次更新数据显示，阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群与曲妥珠单抗+化疗相比，中位OS时间延长近1年（31.1个月 vs 20.7个月）[54]。

达尔西利是中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂。DAWNA-1研究探索了达尔西利联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的有效性及安全性，基于其中期分析的疗效[55]，2021年12月获国家药品监督管理局批准上市。2022年ESMO大会更新了最新随访数据，达尔西利+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS时间分别为16.6个月和7.2个月，与安慰剂组相比，达尔西利组可降低患者50%的疾病进展或死亡风险（单侧P ＜ 0.0001）[56]，进一步支持该方案作为既往内分泌治疗后进展的新选择。DAWNA-2研究评估了达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性，达尔西利+来曲唑/阿那曲唑组的研究者评估的中位PFS时间为30.6个月，较安慰剂+来曲唑/阿那曲唑组显著延长12.4个月，疾病进展或死亡风险降低49.0%[57]，进一步支持该方案作为一线治疗的新选择。

3.3.3  联合PI3K/AKT/mTOR抑制剂  磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）（PI3K/AKT/mTOR）信号通路是HR阳性乳腺癌中最常见的突变通路，此通路的过度活化与内分泌耐药高度相关[58]。

Capivasertib是首个高选择性口服小分子AKT抑制剂，能够高效地选择性抑制三种AKT亚型（AKT1/2/3），FAKTION研究探索了氟维司群联合Capivasertib治疗AI治疗后进展的ER阳性转移性乳腺癌患者的有效性及安全性[59]，2022年ASCO会议报导了氟维司群联合Capivasertib可显著改善OS和PFS，在ITT人群中，氟维司群+Capivasertib组和氟维司群+安慰剂组的中位OS时间分别为29.3个月和23.4个月（HR = 0.66，P = 0.035），中位PFS时间分别为10.3个月和4.8个月（HR = 0.56，P = 0.002），此外，研究者通过以二代测序为基础的生物标志物分析发现，存在PIK3CA/AKT/PTEN信号通路改变的患者在氟维司群+Capivasertib治疗中的获益更为显著[60]。

04、免疫治疗

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在乳腺癌中不断取得重大突破，多项临床研究证实，无论是靶向程序性死亡蛋白-1（programmed death protein 1，PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制剂单药还是联合化疗，均呈现出较好的生存获益。

4.1  新辅助免疫治疗  KEYNOTE-522研究评估了化疗联合帕博利珠单抗用于新辅助治疗和后续帕博利珠单抗单药用于辅助治疗，对比化疗联合安慰剂用于新辅助治疗和后续安慰剂用于辅助治疗在高危早期TNBC患者中的疗效。初步结果显示帕博利珠单抗对pCR和EFS的改善具有统计学意义和临床意义[61]。该研究进一步探寻了残余肿瘤负荷（residual cancer burden，RCB）与EFS的关系，RCB可以用来评估乳腺癌患者接受新辅助治疗后肿瘤残留的多少，RCB-0、-1、-2、-3，对应于越来越大的残留肿瘤，2022年ASCO会议报道，帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗，在RCB-0、-1、-2、-3亚组中，EFS事件比例分别为5.2% vs 7.3%，17.4% vs 20.0%，25.5% vs 44.3%，72.5% vs 69.2%[62]。RCB分级增加与EFS不良预后相关，加用帕博利珠单抗可减少EFS事件的发生，这些结果表明EFS获益可扩展至未达到pCR的患者，并提示其中有帕博利珠单抗辅助治疗的作用。基于KEYNOTE-522研究的数据，帕博利珠单抗在中国获批新适应证，即联合化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（combined positive score，CPS）≥ 20）的早期高危TNBC患者的治疗。NeoPACT研究旨在评估去蒽环的新辅助方案卡铂+多西他赛+帕博利珠单抗在TNBC中的疗效，2022年ASCO会议报道，pCR率和RCB 0+1率分别达到58.0%和69.0%，2年EFS率为89.0%[63]。为TNBC新辅助治疗提供了新的选择。

卡瑞利珠单抗是我国第3个获批的中国自主原研PD-1单抗，其联合化疗在晚期TNBC治疗中取得了较好的治疗效果[64]。2022年ESMO大会公布了卡瑞利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗在早期TNBC中的有效性和安全性，患者接受4个周期的卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇序贯4个周期的卡瑞利珠单抗+表柔比星+环磷酰胺，在20名可评估疗效的患者中，总pCR率为65.0%，新辅助治疗结束时的ORR为95.0%[65]。该方案显示出高pCR率和可接受的安全性，但需要进一步研究以验证结果。

4.2  晚期免疫治疗  免疫治疗的出现，使晚期TNBC患者看到了更多获益。SYNERGY研究探索了PD-L1单抗度伐利尤单抗+紫杉醇+卡铂±抗-CD73单克隆抗体Oleclumab在晚期TNBC一线化疗联合免疫治疗的疗效与安全性。Oleclumab是一种针对CD73的单克隆抗体，而CD73负责在肿瘤微环境中产生免疫抑制性腺苷，PD-1/PDL-1免疫检查点抑制剂和腺苷靶向抑制剂的组合旨在增强免疫反应。2022年ESMO大会报道，联合Oleclumab组和未联合组的CBR分别为43.0%和44.0%[66]。Oleclumab的加入并没有给化疗-免疫治疗的组合带来获益。

免疫检查点抑制剂尚未在HR阳性晚期乳腺癌中得到广泛研究，这种乳腺恶性肿瘤免疫学上被认为是“冷”肿瘤。ICON研究探索了PD-1单抗纳武利尤单抗和CTLA-4单抗伊匹木单抗联合蒽环类和低剂量环磷酰胺的给药方案，联合组和单用化疗组的中位PFS时间分别为5.1个月和3.7个月（HR = 0.94），中位OS时间分别为20.9个月和19.9个月（HR = 1.13）[67]。在化疗中同时添加纳武利尤单抗和伊匹木单抗并没有显示出任何明显的获益，且接受免疫治疗的患者有更多的免疫相关不良事件，进一步的生物标志物分析对于是否有必要进行选择性亚组的研究十分重要。

05、总结与展望

乳腺癌是威胁女性健康的第一大恶性肿瘤。近年来，乳腺癌综合治疗水平的提高和抗肿瘤药物的不断发展，进一步延长了患者的生存时间，提高了患者的生活质量。2022年的乳腺癌临床及转化研究领域都取得了多项突破性进展，新的治疗理念也不断涌现。

在精准医学时代，化疗仍然是乳腺癌治疗的基石，以蒽环类、紫杉类等药物为基础的化疗已显著改善乳腺癌患者生存，研究人员仍致力于探索新的治疗方式。

针对早期高危乳腺癌，剂量密集可提高化疗效果。节拍化疗由于其单次给药剂量低、不良反应少、耐受性好的特点，同时具有多重抗肿瘤机制，在晚期乳腺癌中显示出治疗优势。随着ADC以及多种靶向药物的出现，传统化疗药物的地位再次受到挑战，结合乳腺癌分子分型和基因表达谱，开展相关的临床试验或将成为未来的研究热点。

在靶向治疗方面，T-DXd等新型ADC兼具传统化疗的强大杀伤效应及抗体药物的靶向性，同时具有“旁观者效应”的独特的作用机制，在HER2阳性及HER2低表达乳腺癌治疗方面取得突破性进展。新双靶（吡咯替尼联合曲妥珠单抗）联合化疗的成功，为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗提供了新的选择，未来多种靶向药物联合治疗将会成为重要趋势。

在内分泌治疗中，明确新辅助内分泌治疗合适的药物和给药方式，精准筛选内分泌治疗豁免化疗敏感人群，克服逆转内分泌耐药有待进一步研究。CDK4/6抑制剂耐药后寻找新的治疗策略至关重要，多种治疗选择如何排兵布阵，选择最佳策略，仍是临床亟待解决的问题。

免疫治疗延长TNBC患者生存，改善生活质量，但免疫治疗优势人群的筛选，联合方案的选择以及疗效预测的生物标志物仍待探索。目前多项TNBC免疫治疗的研究正在进行，期待未来更多研究为TNBC的免疫治疗提供可选择方案和循证医学证据。

乳腺癌创新药物不断研发，临床试验日新月异，多学科交叉及多组学大数据融合为乳腺癌研究带来新的启发，同时为乳腺癌患者带来疗效与生活质量的双重获益！

参考文献

1. Sung H ,Ferlay J ,Siegel RL , et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: a cancer journal for clinicians , 2021 , 71:209-249.

2. Allemani C ,Matsuda T ,Di Carlo V , et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet (London , England) , 2018 , 391:1023-1075.

3. Munzone E ,Regan M ,Cinieri S , et al. 216MO A randomized phase II trial of metronomic oral vinorelbine plus cyclophosphamide and capecitabine (VEX) vs weekly paclitaxel (P) as first-or second-line treatment in patients (pts) with ER+/HER2-metastatic breast cancer (MBC): The METEORA-II trial (IBCSG 54-16). 2022 , 33:S636-S637.

4. Del Mastro L ,Poggio F ,Blondeaux E , et al. 134O Dose-dense adjuvant chemotherapy in early-stage breast cancer patients: End-of-study results from a randomised , phase III trial of the Gruppo Italiano Mammella (GIM). 2022 , 33:S599-S600.

5. Seretny M ,Currie GL ,Sena ES , et al. Incidence , prevalence , and predictors of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: A systematic review and meta-analysis. Pain , 2014 , 155:2461-2470.

6. Derman BA，Davis AM. Recommendations for Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. JAMA , 2021 , 326:1058-1059.

7. Mo H ,Yan X ,Zhao F , et al. Association of Taxane Type With Patient-Reported Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Among Patients With Breast Cancer. JAMA network open , 2022 , 5:e2239788.

8. Niu N ,Qiu F ,Liu T , et al , Primary analysis of MUKDEN 01: A multicenter , single-arm , prospective , phase 2 study of neoadjuvant treatment with pyrotinib and letrozole plus dalpiciclib in triple-positive breast cancer. 2022 , American Society of Clinical Oncology.

9. Gianni L ,Pienkowski T ,Im YH , et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced , inflammatory , or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre , open-label , phase 2 randomised trial. The Lancet. Oncology , 2016 , 17:791-800.

10. Slamon D ,Eiermann W ,Robert N , et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. The New England journal of medicine , 2011 , 365:1273-1283.

11. Xu B ,Yan M ,Ma F , et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre , open-label , randomised , controlled , phase 3 trial. The Lancet. Oncology , 2021 , 22:351-360.

12. Xu B ,Yan M ,Ma F , et al. LBA19 Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (PHILA): A randomized phase III trial. 2022 , 33:S1387.

13. Ogitani Y ,Aida T ,Hagihara K , et al. DS-8201a , A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor , Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research , 2016 , 22:5097-5108.

14. Modi S ,Park H ,Murthy RK , et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology , 2020 , 38:1887-1896.

15. Modi S ,Jacot W ,Yamashita T , et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England journal of medicine , 2022.

16. Gradishar WJ ,Moran MS ,Abraham J , et al. Breast Cancer , Version 4.2022 , NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN , 2022 , 20:691-722.

17. Modi S ,Saura C ,Yamashita T , et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. The New England journal of medicine , 2020 , 382:610-621.

18. Bartsch R ,Berghoff AS ,Furtner J , et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm , phase 2 trial. Nature medicine , 2022 , 28:1840-1847.

19. Bartsch R ,Berghoff A ,Furtner J , et al. 165MO Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) in HER2-positive breast cancer patients (pts) with active brain metastases: Primary outcome analysis from the TUXEDO-1 trial. 2022 , 33:S198.

20. Epaillard N ,Lusque A ,Pistilli B , et al. 260P Antitumor activity of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with metastatic breast cancer (mBC) and brain metastases (BMs) from DAISY trial. 2022 , 33:S656.

21. Yan M ,Ouyang Q ,Sun T , et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre , single-arm , two-cohort , phase 2 trial. The Lancet. Oncology , 2022 , 23:353-361.

22. Freedman RA ,Gelman RS ,Anders CK , et al. TBCRC 022: A Phase II Trial of Neratinib and Capecitabine for Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer and Brain Metastases. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology , 2019 , 37:1081-1089.

23. Lin NU ,Borges V ,Anders C , et al. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB Trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology , 2020 , 38:2610-2619.

24. Curigliano G ,Mueller V ,Borges V , et al. Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB): final overall survival analysis. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology , 2022 , 33:321-329.

25. Haikala HM，Jänne PA. Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research , 2021 , 27:3528-3539.

26. Da Silva L ,Simpson PT ,Smart CE , et al. HER3 and downstream pathways are involved in colonization of brain metastases from breast cancer. Breast cancer research : BCR , 2010 , 12:R46.

27. Krop IE ,Masuda N ,Mukohara T , et al. Results from the phase 1/2 study of patritumab deruxtecan , a HER3-directed antibody-drug conjugate (ADC) , in patients with HER3-expressing metastatic breast cancer (MBC). Journal of Clinical Oncology , 2022 , 40:1002-1002.

28. Zaman S ,Jadid H ,Denson AC , et al. Targeting Trop-2 in solid tumors: future prospects. OncoTargets and therapy , 2019 , 12:1781-1790.

29. Syed YY. Sacituzumab Govitecan: First Approval. Drugs , 2020 , 80:1019-1025.

30. Rugo H ,Bardia A ,Marmé F , et al. LBA76 Overall survival (OS) results from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts) with HR+/HER2-metastatic breast cancer (mBC). 2022 , 33:S1386.

31. Liang J ,Zbieg JR ,Blake RA , et al. GDC-9545 (Giredestrant): A Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Antagonist and Degrader with an Exceptional Preclinical Profile for ER+ Breast Cancer. Journal of medicinal chemistry , 2021 , 64:11841-11856.

32. Hurvitz SA ,Park YH ,Bardia A , et al. LBA14 Neoadjuvant giredestrant (GDC-9545) + palbociclib (palbo) vs anastrozole (A) + palbo in post-menopausal women with oestrogen receptor-positive , HER2-negative , untreated early breast cancer (ER+/HER2– eBC): Interim analysis of the randomised , open-label , phase II coopERA BC study. Annals of Oncology , 2021 , 32:S1285-S1286.

33. Fasching PA ,Bardia A ,Quiroga V , et al. Neoadjuvant giredestrant (GDC-9545) plus palbociclib (P) versus anastrozole (A) plus P in postmenopausal women with estrogen receptor–positive , HER2-negative , untreated early breast cancer (ER+/HER2– eBC): Final analysis of the randomized , open-label , international phase 2 coopERA BC study. Journal of Clinical Oncology , 2022 , 40:589-589.

34. Bardia A ,Fernando TM ,Fasching PA , et al. 144P Neoadjuvant giredestrant (GDC-9545) + palbociclib (P) vs anastrozole (A) + P in postmenopausal women with oestrogen receptor-positive , HER2-negative , untreated early breast cancer (ER+/HER2– eBC): Biomarker subgroup analysis of the randomised , phase II coopERA BC study. Annals of Oncology , 2022 , 33:S605-S606.

35. Gluz O ,Nitz UA ,Christgen M , et al. LBA14 Impact of age , recurrence score (RS) and ovarian function suppression (OFS) on endocrine response to short preoperative endocrine therapy (ET): Analysis of ADAPT and ADAPTcycle trials. Annals of Oncology , 2022 , 33:S1382-S1383.

36. Baek SY ,Noh WC ,Ahn S-H , et al. Adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: 8-year follow-up of the randomized ASTRRA trial. Journal of Clinical Oncology , 2022 , 40:506-506.

37. Tjan-Heijnen VCG ,van Hellemond IEG ,Peer PGM , et al. Extended adjuvant aromatase inhibition after sequential endocrine therapy (DATA): a randomised , phase 3 trial. The Lancet. Oncology , 2017 , 18:1502-1511.

38. Tjan-Heijnen VCG ,Lammers SWM ,Geurts SME , et al. 133O Extended adjuvant aromatase inhibition after sequential endocrine therapy: Final results of the phase III DATA trial. Annals of Oncology , 2022 , 33:S599.

39. Brain E ,Viansone AA ,Bourbouloux E , et al. Final results from a phase III randomized clinical trial of adjuvant endocrine therapy ± chemotherapy in women ≥ 70 years old with ER+ HER2- breast cancer and a high genomic grade index: The Unicancer ASTER 70s trial. Journal of Clinical Oncology , 2022 , 40:500-500.

40. Goetz MP ,Plourde P ,Stover DG , et al. LBA20 Open-label , randomized study of lasofoxifene (LAS) vs fulvestrant (Fulv) for women with locally advanced/metastatic ER+/HER2- breast cancer (mBC) , an estrogen receptor 1 (ESR1) mutation , and disease progression on aromatase (AI) and cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6i) inhibitors. Annals of Oncology , 2022 , 33:S1387-S1388.

41. Jhaveri KL ,Boni V ,Sohn J , et al. Safety and activity of single-agent giredestrant (GDC-9545) from a phase Ia/b study in patients (pts) with estrogen receptor-positive (ER+) , HER2-negative locally advanced/metastatic breast cancer (LA/mBC). Journal of Clinical Oncology , 2021 , 39.

42. Martin Jimenez M ,Lim E ,Chavez Mac Gregor M , et al. 211MO Giredestrant (GDC-9545) vs physician choice of endocrine monotherapy (PCET) in patients (pts) with ER+ , HER2– locally advanced/metastatic breast cancer (LA/mBC): Primary analysis of the phase II , randomised , open-label acelERA BC study. Annals of Oncology , 2022 , 33:S633-S634.

43. Tanguy ML ,Cabel L ,Berger F , et al. Cdk4/6 inhibitors and overall survival: power of first-line trials in metastatic breast cancer. NPJ breast cancer , 2018 , 4:14.

44. Finn RS ,Martin M ,Rugo HS , et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. The New England journal of medicine , 2016 , 375:1925-1936.

45. Finn RS ,Rugo HS ,Dieras VC , et al. Overall survival (OS) with first-line palbociclib plus letrozole (PAL+LET) versus placebo plus letrozole (PBO+LET) in women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer (ER+/HER2− ABC): Analyses from PALOMA-2. Journal of Clinical Oncology , 2022 , 40:LBA1003-LBA1003.

46. Watanabe K ,Niikura N ,Kikawa Y , et al. 228P Fulvestrant with additional palbociclib in advanced or metastatic hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer after progression to fulvestrant monotherapy: JBCRG- M07 (FUTURE trial). Annals of Oncology , 2022 , 33:S642.

47. Hortobagyi GN ,Stemmer SM ,Burris HA , et al. Updated results from MONALEESA-2 , a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive , HER2-negative advanced breast cancer. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology , 2018 , 29:1541-1547.

48. Slamon DJ ,Neven P ,Chia S , et al. Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive , human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized MONALEESA-3 trial: updated overall survival. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology , 2021 , 32:1015-1024.

49. Tripathy D ,Im SA ,Colleoni M , et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive , advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. The Lancet. Oncology , 2018 , 19:904-915.

50. Yardley DA ,Yap YS ,Azim HA , et al. 205P Pooled exploratory analysis of survival in patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) and visceral metastases (mets) treated with ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) in the MONALEESA (ML) trials. Annals of Oncology , 2022 , 33:S629.

51. Kalinsky K ,Accordino MK ,Chiuzan C , et al. A randomized , phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR+) , HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial. Journal of Clinical Oncology , 2022 , 40:LBA1004-LBA1004.

52. Goetz MP ,Toi M ,Huober J , et al. LBA15 MONARCH 3: Interim overall survival (OS) results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (pts) with HR+ , HER2- advanced breast cancer (ABC). Annals of Oncology , 2022 , 33:S1384.

53. Tolaney SM ,Wardley AM ,Zambelli S , et al. Abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive , HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised , open-label , phase 2 trial. The Lancet. Oncology , 2020 , 21:763-775.

54. André F ,Nadal JC ,Denys H , et al. LBA18 Final overall survival (OS) for abemaciclib plus trastuzumab +/- fulvestrant versus trastuzumab plus chemotherapy in patients with HR+ , HER2+ advanced breast cancer (monarcHER): A randomized , open-label , phase II trial. Annals of Oncology , 2022 , 33:S1386-S1387.

55. Xu B ,Zhang Q ,Zhang P , et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized , phase 3 trial. Nature medicine , 2021 , 27:1904-1909.

56. Zhang P ,Zhang QY ,Hu X , et al. 229P Dalpiciclib plus fulvestrant in HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC): Updated analysis from the phase III DAWNA-1 trial. Annals of Oncology , 2022 , 33:S642-S643.

57. Xu B ,Zhang QY ,Zhang P , et al. LBA16 Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as first-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2): A phase III trial. Annals of Oncology , 2022 , 33:S1384-S1385.

58. O'Shaughnessy J ,Thaddeus Beck J，Royce M. Everolimus-based combination therapies for HR+ , HER2- metastatic breast cancer. Cancer treatment reviews , 2018 , 69:204-214.

59. Jones RH ,Casbard A ,Carucci M , et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic , oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre , randomised , controlled , phase 2 trial. The Lancet. Oncology , 2020 , 21:345-357.

60. Jones RH ,Casbard AC ,Carucci M , et al. Fulvestrant plus capivasertib versus fulvestrant plus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic , estrogen receptor–positive breast cancer (FAKTION): Overall survival and updated progression-free survival data with enhanced biomarker analysis. Journal of Clinical Oncology , 2022 , 40:1005-1005.

61. Schmid P ,Cortes J ,Dent R , et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. The New England journal of medicine , 2022 , 386:556-567.

62. Pusztai L ,Denkert C ,O'Shaughnessy J , et al. Event-free survival by residual cancer burden after neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for early TNBC: Exploratory analysis from KEYNOTE-522. Journal of Clinical Oncology , 2022 , 40:503-503.

63. Sharma P ,Stecklein SR ,Yoder R , et al. Clinical and biomarker results of neoadjuvant phase II study of pembrolizumab and carboplatin plus docetaxel in triple-negative breast cancer (TNBC) (NeoPACT). Journal of Clinical Oncology , 2022 , 40:513-513.

64. Liu J ,Wang Y ,Tian Z , et al. Multicenter phase II trial of Camrelizumab combined with Apatinib and Eribulin in heavily pretreated patients with advanced triple-negative breast cancer. Nature communications , 2022 , 13:3011.

65. Wang Y ,Liu Y ,Zhu S , et al. 170P Phase II study of camrelizumab plus chemotherapy as neoadjuvant therapy in patients with early triple-negative breast cancer. Annals of Oncology , 2022 , 33:S616.

66. Buisseret L ,Loirat D ,Aftimos PG , et al. LBA17 Primary endpoint results of SYNERGY , a randomized phase II trial , first-line chemo-immunotherapy trial of durvalumab , paclitaxel , and carboplatin with or without the anti-CD73 antibody oleclumab in patients with advanced or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). Annals of Oncology , 2022 , 33:S1385.

67. Kyte JA ,Andresen NK ,Quaghebeur C , et al. 215MO ICON – a randomized phase IIb study evaluating chemotherapy combined with ipilimumab and nivolumab in metastatic hormone receptor-positive breast cancer. Annals of Oncology , 2022 , 33:S636.

马飞  教授

主任医师、教授、博士生导师，教育部长江学者特聘教授。

现任国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任。

兼任国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员，国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会秘书长，国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长，健康中国行动推进委员会健康科普专家，中国药师协会肿瘤专科药师分会副主任委员，中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会副主任委员，中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会秘书长，全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专业委员会副主任委员、中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长，中华肿瘤健康管理学院院长，中国健康管理协会健康传播分会副会长，博鳌肿瘤创新研究院理事长，北京乳腺病防治学会副理事长，北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专业委员会主任委员等职。

获得国家科技进步奖二等奖，获得“首都十大杰出青年医生”“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。

相关：

梅斯盘点：2021年度乳腺癌领域十大进展