伏立康唑治疗药物监测，2022年日本指南推荐一览！

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伏立康唑是一种抗真菌药物，主要用于治疗或预防侵袭性曲霉菌病和念珠菌病。该药在肝脏中主要由细胞色素P450同工酶(CYP) 2C19代谢，其代谢不良的情况在亚洲人群中的发生率高于白种人群，在亚洲人群中观察到的肝毒性发生率较高。因此，需要进行治疗性药物监测(TDM)，以优化给药方案，提高临床疗效。近期，日本化疗学会(JSC)联合日本治疗药物监测学会(JSTDM)共同制定了伏立康唑治疗药物监测指南，主要针对伏立康唑在非亚洲和亚洲成年患者中的治疗药物监测提供指导建议。

Q1: 伏立康唑TDM在临床应用中推荐的药代动力学/药效动力学（PK/PD）参数是什么？

药时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值（AUC/MIC）是一个可行的治疗指标(III-A)。伏立康唑的AUC值与谷浓度之间存在明显的相关性，推荐使用谷浓度作为标记，直至开发出可以使用有限样本数量预测AUC值的用户友好性验证软件(II)。

Q2: 伏立康唑TDM的适应证是什么？

强烈建议在接受伏立康唑治疗的亚洲患者中进行TDM以预防不良反应(I)。对于非亚洲人群，一般建议采用TDM处理快速代谢者中的未达治疗剂量浓度(II)。

推荐下列成年患者进行TDM：严重真菌感染，如侵袭性肺曲霉菌病，以增加治疗成功率(II) ；重症监护病房收治的危重患者；因伏立康唑清除率降低而导致肝硬化或高胆红素血症的患者(I) ；应用伏立康唑预防真菌感染的移植受者(II) ；接受长期门诊治疗或预防者(II)。

下列情况建议进行TDM：缺乏临床应答(II)；开始伏立康唑治疗后存在肝毒性(II)或脑病(III-A)；持续的视觉症状和/或幻觉(III-A)；基于初始TDM的剂量改变 (II)；变更给药途径(III-A) ；引入或停止使用具有相互作用的药物(如奥美拉唑)(III-A)。

Q3: 应用伏立康唑何时进行TDM？

建议在应用伏立康唑治疗的第3天(治疗开始后48小时)开始TDM，特别是在严重真菌感染患者的治疗中(III-A)。如果患者情况允许，将TDM推迟到第5天对亚洲人群来说是合理的(III-A)。建议肝硬化患者根据最初的谷浓度(如在目标范围内但接近上限)，在3-5天后进行TDM (III-A)。在接受无负荷剂量的伏立康唑治疗(如预防)的患者中，建议在治疗5-8天后进行初始TDM (III-A）。对于临床状况恶化且有致命性真菌感染的患者，建议在短的时间间隔内重复采样(如每3天)，直至患者病情稳定(III-A)。

Q4: 伏立康唑的目标谷浓度是什么？

推荐采取谷浓度≥1.0 μg/mL，以提高临床疗效和改善预后(I)。在侵袭性曲霉菌病的治疗中，建议谷浓度≥2.0 μg/mL(III-A)。尽管治疗光滑念珠菌或克柔念珠菌感染可能需要≥4.0 μg/mL的浓度，但该浓度增加了肝毒性的风险(III-C)。为预防不良反应，一般建议非亚洲人群的谷浓度< 5.5 μg/mL (II)，强烈建议亚洲人群的谷浓度< 4.0 μg/mL (I)。对于肝硬化患者，谷浓度> 3.0 μg/mL是一个合理的浓度，可以考虑在达到稳态前的几天内进行额外的TDM或早期采血，尤其是亚洲患者(III-A)。目标谷浓度≥0.5 μg/mL可用于预防。但要降低突破性侵袭性念珠菌病的发生，需要更高的界值水平(III-B)。

Q5: 达到伏立康唑目标谷浓度的给药方案是什么?

建议第一天静脉给药的负荷剂量为6 mg/kg q12h(I)。非亚洲人群一般建议静脉维持剂量为4 mg/kg q12h(II)。考虑到在亚洲患者的高谷浓度和高不良反应率的趋势，建议维持剂量为3 mg/kg以预防不良反应(III-A)。口服给药的负荷剂量为400mg q12h (II)。除光滑念珠菌或克柔念珠菌感染外，其余念珠菌属感染的口服给药维持剂量为200 mg q12h(II)。侵袭性曲霉菌病的推荐维持剂量为300 mg q12h(III-A)。对于口服剂量的减量，考虑到伏立康唑的生物利用度为80% ~ 90%，建议参照静脉给药的相邻剂量调整口服剂量(III-A)。

参考资料：Takesue Y, Hanai Y, et al; Japanese Antimicrobial Therapeutic Drug Monitoring Guideline Committee. Clinical Practice Guideline for the Therapeutic Drug Monitoring of Voriconazole in Non-Asian and Asian Adult Patients: Consensus Review by the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring. Clin Ther. 2022 Nov 21:S0149-2918(22)00353-8. doi: 10.1016/j.clinthera.2022.10.005.