大咖话前沿：2022年高磷血症临床研究重大进展盘点——王荣教授座谈录

流行病学调查结果显示，慢性肾脏病（CKD）患病率呈逐年上升趋势，全球CKD患病率高达11%～13%，而随着肾功能进行性减退，患者血磷水平会逐步升高，不断刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素，进而促使骨组织释放大量的磷，加重高磷血症，形成恶性循环。此外，高磷血症的CKD患者，会加剧继发性甲状旁腺功能亢进，导致CKD-矿物质和骨代谢异常（MBD）、肾功能恶化、病死率上升等情况。

近年来，随着对高磷血症的认知逐渐深入，相关临床研究层出不穷，值此辞旧迎新之际，医脉通邀请到来自山东第一医科大学附属省立医院的王荣教授为大家分享2022年度高磷血症领域有哪些不容错过的重大进展。

1.高磷血症与CKD患者多种不良预后相关

随着CKD患者肾功能进行性下降，血磷水平会逐步升高，进而导致机体并发心血管钙化、继发性甲状旁腺功能亢进等疾病，近期研究显示，CKD患者血磷水平与其全因死亡风险增加、生活质量下降等密切相关，再一次强调了CKD患者血磷管理的重要性。

1.1 高磷血症与CKD疾病进展及心血管事件发生风险相关

西班牙的Bozic M等人基于西班牙肾脏动脉粥样硬化观察队列（NEFRONA）研究，评估了高磷血症对患者心血管事件发生和CKD疾病进展的影响，研究纳入2445例无心血管事件史的CKD患者（肾功能分级3~5级），随访4年，结果显示，高磷血症在该队列中的发病率为65.6%，研究期间共发生203次心血管事件，相较于基线时无高磷血症患者，基线时存在高磷血症患者的心血管事件发生风险和CKD进展显著增加，且高磷血症是心血管事件和CKD进展的独立危险因素¹。

1.2 高磷血症与全因死亡风险增加相关

一项新西兰James Heaf等人在初始透析人群中开展的多中心观察性研究，纳入1580例终末期肾病患者，旨在评估进入透析治疗前患者病情及透析方案对患者第一年透析治疗死亡率的影响，结果显示，第一年死亡率为19.33%，高磷血症（≥2mmol/L）是死亡率增加的独立危险因素（风险比，1.42；95%Cl，1.03-1.97）²。

从上述两项研究可以看出，高磷血症会导致CKD患者心血管事件发生风险、全因死亡率、起始透析治疗一年内死亡率等增加，临床应予以高度重视、积极控制。

2.中国CKD患者高磷血症管理现状

2022年是国内高磷血症领域研究喷发之年，尤其是国内高磷血症管理现状相关研究，数项国内重要研究发表在高IF期刊，展现了中国肾脏病研究的不俗实力，而对临床，这些研究有重要参考价值，有助于整体评估我国当前对高磷血症的管理是否合理、规范。

2.1 中国CKD患者血磷管理现状堪忧³

来自四川省人民医院肾内科的李贵森等人开展了一项全国性的调查研究，共纳入51039例存在MBD的血液透析患者和7053例CKD非透析患者，涉及272家医院或医疗机构，旨在评估我国当前的高磷血症管理现状，结果显示，根据国内2019年指南所建议标准，血磷达标率仅24.3%，而血磷、血钙、血甲状旁腺激素综合达标率仅7.5%（表1），同时，参与该研究的272家机构实现50%以上血磷达标率的仅63家（图1）。

表1.我国血磷、血钙和血甲状旁腺激素达标率

图1.272家医院或医疗机构的血磷达标率（%）分布

2.2 中国CKD患者血磷管理与发达国家的差异⁴

根据上述研究不难发现，我国血磷管理现状不容乐观，存在较大的优化进步空间，那么相较于在该领域起步较早的日本及一些西方发达国家，血磷管理差距主要体现在哪些方面呢？Nanhiko Fujii等人发表在《Am J Nephrol》的一项日本多中心CKD队列研究，分析了美国CKD患者和日本CKD患者在血磷管理方面的差异，在平衡了指标差异后，研究纳入了慢性肾功能不全队列研究（美国，N=3870）和日本CKD队列研究（日本，N=2632）的所有患者。逻辑回归分析显示，无论是否排除25-OH维生素D、地域、治疗方案、饮食磷摄入等因素的影响，不同肾功能分级的美国队列研究患者的血磷水平均高于同等肾功能等级的日本研究患者（表2），而该情况可能是美国患者心血管事件发生风险更高的可能原因。

相较于美国和日本，我国存在磷结合剂起始较晚等高磷血症管理不足⁵，而国内不够理想的血磷管理现状本身也是血磷管理不佳的直接证据，考虑到血磷水平对患者心血管事件、CKD进展等结局的影响，进一步改善国内CKD患者血磷管理流程的必要性已不言而喻。

表2.美国和日本不同肾功能等级的血磷差异

在Nanhiko Fujii等人的研究中，相较于日本，美国患者的饮食磷负荷更高，这可能是上述结果差异的重要原因。由此及彼，中国CKD患者的饮食结构具体如何，仅通过饮食建议能否合理充分地降低血磷水平？值得进一步研究。

3.高磷血症治疗新进展

相较于高磷血症与心血管事件、CKD进展等结局的相关性，血磷波动、饮食模式等因素对CKD患者预后的影响亦在2022年呈现出研究井喷的状态，磷作为受饮食和代谢影响的重要元素，若能从饮食上助力患者血磷控制无疑更有利于提升患者依从性，而近期的研究结果或许有助于各位同道进一步理解饮食相关具体因素对患者血磷的影响。

3.1 血磷波动与透析患者不良预后相关⁶

荷兰马斯特里赫特大学医学院是享誉世界的医学院校，2022年一篇来自其肾脏研究所的大型血磷波动相关研究，结果揭示了血磷波动与血液透析患者全因死亡率的关系。这是一项大规模的回顾性研究，共纳入281356名需要血液透析的CKD患者，随访18个月，前6个月定义为基线期，基线时平均血磷水平为5.07mg/dL（1.64mmol/L），基线时血磷波动幅度为1.7mg/dL（0.55mmol/L），血磷水平维持于4-6mg/dL（1.29-1.94mmol/L）与最低的全因死亡率相关（图2），血磷水平过高或过低均与患者全因死亡率升高相关，尤其是血磷低于3mg/dL（0.97mmol/L）者，这可能是因为这类血磷过低患者常处于营养不良或炎症状态。

图2.血磷波动水平（mg/dL）与血液透析患者全因死亡风险的关系曲线

3.2 影响CKD饮食依从性的相关因素⁷

G-CKD研究是一项大型、前瞻性、观察性研究，共纳入5217例暂不需透析治疗的CKD患者，自2012年启动后，患者每两年完成一次随访问卷，主要观察死亡、肾功能恶化及心血管事件，并评估患者对CKD饮食模式的依从性。第一次的随访结果显示，年龄更轻、较少饮用酒精饮料、锻炼量不足、教育水平较低、eGFR较低等因素与CKD饮食依从性低呈正相关。

在期待G-CKD后续结果的同时，2022年亦有关注患者特征对CKD患者影响的研究发表，尤其是受教育水平较低这一点，得到国内外学者的广泛关注。

3.3 低教育程度与CKD患者不良预后相关⁸

从G-CKD研究中可以看出，低教育程度与CKD饮食模式依从性低存在一定关系，而CKD饮食模式依从性低又可能影响患者预后，那么低教育程度是否确实会影响CKD患者预后呢？来自德国亚琛大学医学院的Doris Winitzki等人基于G-CKD研究队列，进行了二次分析以回答上述问题。结果显示，低教育程度患者的全因死亡率、肾功能衰竭和主要心血管不良事件（MACE）风险均高于中等教育程度患者（图3）。

图3.受教育程度与全因死亡/MACE/肾功能衰竭风险（Hazard Ratio）之间的关系

根据近期发表的研究，与非透析患者饮食管理依从差相关的因素还有糖尿病、高血压、高脂血症、痛风接受治疗、蛋白尿等。

3.4 改善饮食模式，显著延缓CKD进展

地中海饮食、高血压饮食和德国饮食金字塔是较热门的饮食模式，一项横断面研究纳入了2813例CKD患者，旨在评估高血压饮食模式和地中海饮食模式对患者肾脏健康的影响，结果显示，此二种饮食模式与更高的eGFR显著相关（P均＜0.05）⁹。

同时，当前的饮食推荐主要集中于建议透析患者尽量避免高磷饮食，但过度限制饮食磷摄入，有时会导致蛋白摄入不足。一项多中心前瞻性研究纳入415例血液透析患者，旨在评估饮食磷摄入与患者全因死亡率间的关系，结果显示，相较于饮食磷摄入较多，饮食磷摄入较少的血液透析患者与更高的全因死亡率相关（调整后HR，3.33；95%Cl，1.75-6.33）¹⁰。因此，单纯为降低患者血磷水平而过度限制患者蛋白摄入，甚至反倒可能会导致患者全因死亡率增加。

3.5 降磷药物相关研究进展

降磷药物是控制高磷血症患者血磷水平的重要手段，临床目前常用的磷结合剂分为含钙磷结合剂和非含钙磷结合剂，近年有数项大型研究对两者分别进行了远期预后相关研究。

➤ IMPROVE-CKD研究¹¹是一项多中心、随机双盲对照试验，纳入血磷>1 mmol/L的CKD3b~4期患者278例，随机分配至碳酸镧组（n=138）或安慰剂组（n=140）治疗，2022年公布了该研究以钙蛋白颗粒水平为主要终点的事后分析结果，结果显示对于CKD3b-4期患者，96周的碳酸镧治疗相比较安慰剂，并不会增加动脉硬化或者动脉钙化风险。

➤ PECERA研究¹²是一项前瞻性多中心开放队列研究，其结果则显示与安慰剂组相比，接受碳酸司维拉姆的患者总体全因死亡率显著降低 53%（风险比 HR 0.47；95% CI 0.27～0.84；P = 0.01），接受含钙磷结合剂的患者则未显著降低，调整年龄、体重、血压、糖尿病、合并症、肾功能等因素的影响后，接受碳酸司维拉姆治疗与患者全因死亡率下降独立相关（调整后 HR 0.44；95% CI 0.22～0.88；P = 0.02）。

➤ REVEAL研究¹³是一项大样本回顾性真实世界研究，纳入9047例非透析CKD高磷血症患者，其结果显示，相较于含钙磷结合剂组（N=2403），接受碳酸司维拉姆治疗的患者（N=6644）发生MACE（HR 0.91，95% CI 0.84～0.99，P = 0.0249）、接受肾脏替代治疗（HR 0.84，95% CI 0.79～0.91，P < 0.001）的风险显著下降，同时全因死亡风险相似（HR 0.97，95% CI 0.87～1.08，P = 0.5944）。

从上述研究不难发现，碳酸司维拉姆等非含钙磷结合剂可改善非透析 CKD 患者的远期预后，是临床非透析CKD高磷血症患者在调整饮食模式基础上，进一步改善血磷水平的优选方案。

高磷血症的发生会严重影响CKD患者的疾病进程和预后，降低患者的生活质量。目前，在CKD患者高磷血症的管理上，仍存在对非透析患者关注不够、患者饮食建议依从性不佳、具体饮食模式仍有争议等问题，故血磷控制水平并不理想，部分地区血磷达标率不足10%，导致患者心血管事件、全因死亡风险等显著增加，因此在临床诊疗中，仅通过饮食难以改善血磷水平，应该给予降磷药物，碳酸司维拉姆对于改善患者远期预后具有独特优势，是临床控制CKD患者血磷水平的优选方案，同时也是中国目前唯一具有非透析CKD高磷血症患者适应证的非含钙磷结合剂。

王荣 教授

山东第一医科大学附属省立医院 副院长

主任医师、教授、博士生导师

山东省医学会副会长

山东省医学会肾脏病分会主任委员

中国医师协会肾内科医师分会副会长

世界华人医师协会肾内科医师分会副会长

泰山学者特聘专家

山东省有突出贡献的中青年专家

全国先进工作者

参考文献

1. Bozic M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2022; 37(4): 663-672.

2. James Heaf, et al. BMC Nephrol. 2022 Jun 27;23(1):229.

3. Ya Zhan, et al. Sci Rep. 2022 Oct 6;12(1):16694.

4. Fujii N,et al. Am J Nephrol. 2022 ; 53(2-3): 226–239.

5. Zhou C,et al. Chin Med J (Engl). 2016;129(19):2275-80.

6. Janice, et al. Nephrology Dialysis Transplantation 37 (Supplement 3): i680-i681, 2022.

7. Kaesler N, et al. Eur J Clin Nutr. 2021 Sep;75(9):1389-1397.

8. Doris W, et al. Kidney Int Rep.2022 Feb 14;7(5):1004-1015.

9. Brown-Tortorici AR, et al. Nutrients. 2022 Jul 26;14(15):3070.

10. Heindel J, et al. J Ren Nutr. 2020 July ; 30(4) 296–304.

11. Tiong MK, et al. Nephrol Dial Transplant. 2022; 25: gfac043.

12. Pablo Molina, et al. Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 37, Issue Supplement_3, May 2022, gfac073.008.

13. Ping Li, Xuefeng Sun, Xiangmei Chen, Guangyan Cai. J Am Soc Nephrol. 2022, 853

MAT-CN-2233261