52岁男性持续咳嗽一个月，竟是感染了这种真菌︱病例学习

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病历资料

患者男，52岁，肥胖（体重指数=32.5 kg/m2）因胸片浸润异常转诊至我院。患者持续咳嗽1个月，无发热、寒战、呼吸困难或咳痰。患者已行1周的克拉霉素400 mg/d治疗，无改善。患者既往有高血压、高尿酸血症和胃食管反流病病史，无呼吸系统疾病家族史，否认有酒精或非法药物使用史、职业暴露史、近期旅行史和结核病暴露史。

患者体格检查无明显异常。血液检查显示C反应蛋白水平升高，1.80 mg/dL；天冬氨酸转氨酶轻度升高，55 U/L；丙氨酸转氨酶升高，58 U/L。其他指标无明显异常。血清β-D葡聚糖、人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学和结核感染T细胞检测（T-SPOT.TB）检查均为阴性。高分辨率CT扫描显示左肺下叶实变伴空气支气管征（图1）

图1 高分辨率CT扫描显示左肺下叶实变伴空气支气管征

对患者进行支气管镜检查及冷冻活检，气道检查未发现异常。支气管肺泡灌洗（broncho alveolar lavage，BAL）液培养显示细菌、真菌和分枝杆菌阴性。左下叶肺组织冷冻活检的病理学结果见图2。

图2 a.左下叶冷冻活检标本的苏木精-伊红染色显示严重的小圆细胞浸润，肉芽组织伴多核巨细胞病灶 b.苏木精-伊红染色 c.过碘酸雪夫染色 d.Grocott染色

病理学检查结果显示严重的小圆细胞浸润和多核巨细胞病灶，支气管上皮反应性增生。肺泡腔内见机化灶及Masson小体，符合机化性肺炎。可见散在球状小体，Grocott和过碘酸雪夫染色阳性。血清隐球菌抗原（1：16）阳性，为免疫功能正常宿主罹患的肺隐球菌病。最终诊断为肺隐球菌病伴机化性肺炎。

医生试图进行腰椎穿刺，但因患者肥胖，手术终止。因症状较轻，给予患者每日小剂量氟康唑(100 mg po)治疗，若效果不明显则增加剂量。1个月后随访，患者表示咳嗽改善，CT显示实变阴影明显改善（图3）。

图3 高分辨率CT扫描显示，1个月后患者左肺下叶实变改善

病例讨论

隐球菌是担子菌的一个属，已知新型隐球菌和格特隐球菌可感染人类。它主要影响免疫功能低下的患者，尤其是晚期HIV患者或使用免疫抑制药物（包括类固醇）的患者，也可影响免疫功能正常的宿主。新型隐球菌多分布于被鸽子粪便污染的阴暗潮湿土壤中，因其无荚膜，易形成气溶胶，可经呼吸道吸入飞扬空气里的新型隐球菌孢子，到达肺泡后而感染，从而引起肺隐球菌病或隐性感染。格特隐球菌仅见于热带和亚热带地区，可见于桉树等树种。

隐球菌的主要感染器官是肺和中枢神经系统。呼吸道吸入的真菌到达肺泡腔，会被肺泡巨噬细胞吞噬和灭菌。但有些会逃避巨噬细胞并在肺中增殖形成病变。若免疫应答正常，则会在肺部形成局部肉芽肿性病变；但是若免疫系统受损，则有播散至中枢神经系统和其他器官的风险。

肺隐球菌病的临床表现为发热、咳嗽、呼吸困难和胸痛，但30%的患者无症状，胸片检查时偶然发现感染。免疫功能正常患者的CT显示胸膜下孤立或多个边界清晰的结节或局部实变，阴影内可见空气支气管征或空化。

肺隐球菌病病原性检查方面，包括血清学检查、病原学、组织学检查等；痰涂片、痰培养找到病原微生物是诊断肺隐球菌病的重要手段，痰涂片墨汁染色后直接镜检，可见隐球菌透明的肥厚荚膜，即可视为确诊依据，但其检出率低；由于肺隐球菌病病灶大多以外周及胸膜下多见，支气管镜检或肺泡灌洗液培养阳性率相对低，故需在CT引导下经皮肺穿刺活检肺组织病理来明确诊断；组织活检病理学检查也可排除肺结核、肺癌、肺淋巴瘤等其他疾病。苏木精-伊红染色、Grocott和过碘酸雪夫染色染色可有助鉴定病理组织中的真菌。据报道，血清隐球菌多糖荚膜抗原(Crag)的敏感性为92%，特异性为96.5%，临界值为1：1。未患HIV的肺隐球菌病患者中，血清Crag的中位滴度在无基础疾病的患者中为1：16，在某些免疫功能低下的患者中为1：32。

肺隐球菌病的治疗因免疫抑制和中枢神经系统受累程度不同而异。临床上需根据情况决定是否对患者行腰椎穿刺，以排除播散性隐球菌病的可能。对于免疫功能正常，且仅体检发现、没有任何临床症状的肺隐球菌病患者，具有自愈能力，可临床随访观察，但因部分患者仍有全身播散可能，对此类患者仍提倡予抗真菌治疗(即氟康唑200～400 mg/d，疗程6个月)。对于无免疫功能缺陷的轻中症患者，推荐使用氟康唑400 mg/d治疗，疗程6～12个月；对于无免疫功能缺陷的重症患者，建议予两性霉素B联合氟胞嘧啶诱导治疗至少4周后续贯应用氟康唑巩固及维持治疗，疗程6～12个月。对于肺部病灶局限而且经规范抗真菌治疗效果欠佳的患者或肺部病灶不能排除肺部肿瘤时，可考虑外科手术处理，术后予继续氟康唑治疗，疗程至少2个月。

参考资料：

1.Sekiguchi R, Nakamura Y, Usui Y, et al. A 52-Year-Old Obese Man With Persistent Cough. Chest. 2022 Dec;162(6):e291-e294.

2.许圣威,陈玲玲,洪少青.免疫功能正常的肺隐球菌病患者的临床分析[J].中外医学研究,2022,20(28):137-141.