陈桢玥教授专访：LDL-C太低是否安全？

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高与动脉粥样硬化的发生发展相关，管理好LDL-C是防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及相关并发症的重要环节。随着药物治疗不断进展，目前可将LDL-C降至极低水平，那么LDL-C太低是否安全？为此，医脉通特邀来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈桢玥教授进行专访，以深入了解降低LDL-C的目标及安全性问题。

陈桢玥教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科，主任医师，博士学位，美国Mayo Clinic博士后，研究生导师、博士后导师

国家心血管病专家委员会 心血管代谢医学专业委员会 常务委员

国家标准化心血管与代谢疾病中心 秘书长

中华心血管病学会 代谢性心血管疾病学组 委员

中国医师协会心血管病学会 动脉粥样硬化学组 委员

中国卒中学会心血管病分会 委员

中国中西医结合学会心血管疾病专委会 常务委员

上海心血管病学会 血脂&动脉粥样硬化学组 副组长

上海市药物治疗专业委员会 委员

上海市老年药学专委会 委员

东方心脏病学会议 血脂&动脉粥样硬化论坛 坛主

长城心脏病学大会 糖尿病论坛 主席

亚洲脂质学会指导委员会 委员

长期从事冠心病、动脉粥样硬化及脂质代谢的临床和科研工作。曾在美国Mayo Clinic学习3年。先后入选上海市浦江人才、上海市优秀青年医学人才等多项人才计划，主持国家自然科学基金、省部级课题10余项，在Circulation Research、Cardiovascular Research等杂志上发表论文60余篇。曾荣获美国心脏病学院青年研究者奖。

 

医脉通：LDL-C升高与动脉粥样硬化相关，管理好LDL-C是防治ASCVD及相关并发症的重要环节。近年来，随着医疗水平的不断进步以及新型治疗药物应用，LDL-C目标水平逐渐下移。请问目前LDL-C的目标水平是多少？您如何看待该水平？

 

陈桢玥教授：近年来随着循证证据的积累，LDL-C的目标值逐渐下调。2019年欧洲指南建议，极高危人群的LDL-C水平较基线降低≥50%且目标值＜1.4mmol/L；如果2年内反复发生事件，可考虑将LDL-C降至＜1.0mmol/L。实际上，中国指南也在更新，在危险分层方面可能与欧美指南有所不同，即在极高危之上增加了超高危人群。中国超高危人群的LDL-C目标值是＜1.4mmol/L且较基线降低50%以上。现在的强化降脂目标值可以说正式进入“1450时代”。

 

LDL-C的强化目标值从1.8mmol/L降到1.4mmol/L是有充分循证证据支持的，包括他汀类药物的CTT荟萃分析、IMPROVE-IT研究、FOURIER研究以及ODYSSEY Outcomes研究，这四大证据支持将LDL-C目标值从1.8mmol/L降至1.4mmol/L能进一步降低心血管事件风险，使患者更多获益。既往流行病学以及遗传学研究及药物干预研究等发现，LDL-C低一些好一些，尚未看到心血管获益的LDL-C水平下限。在这种情况下，我们在看待LDL-C的目标值时，实际上是希望可以给到临床医生一个有充分证据支持的切点，更科学得遵循低一些好一些，而不是无下限降低。

 

医脉通：请您简要介绍，目前临床中常用降LDL-C的药物有哪些，以及新型药物进展如何？

 

陈桢玥教授：现在临床上常用的降胆固醇药物主要包括三大类：他汀、胆固醇吸收抑制剂和PCSK9抑制剂，一些新型药物正在研究的道路上。例如PCSK9抑制剂其他剂型小干扰RNA（siRNA），与PCSK9单抗靶点相同但作用机制不同，其主要从mRNA层面阻断PCSK9合成，而单抗是从蛋白层面。siRNA药物目前在可以海南博鳌乐城及大湾区新药新机械的试点区域进行使用，其Ⅲ期临床研究结果即将揭晓，很快上市。

 

另外，ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂的作用位点位于他汀类药物靶点3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)的上游，可以使LDL-C降低约20%-23%。虽然LDL-C降幅不大，但对于他汀不能耐受的人群或者不同机制药物联合应用选择来讲，ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂可以提供多一种选择。同时，还推出了一些合剂，比如ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂加依折麦布的复方降胆固醇制剂。目前该药已完成Ⅱ期临床，Ⅲ期CVOT临床研究结果待揭晓。

 

当前比较热门的药物还包括血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂。研究发现，对于ANGPTL3抑制剂不同剂型，LDL-C和甘油三酯的降低幅度不一样，可能与研发时选择的序列相关。与他汀和PCSK9抑制剂不同，ANGPTL3抑制剂可以不依赖LDL受体而达到降低LDL-C的目的。特别是对于纯合子家族性高胆固醇血症（FH）患者，ANGPTL3抑制剂可将LDL-C水平降低约50%。因此，不仅是普通人群，这也是纯合子FH患者的福音。我们也期待这些药物能够尽快上市。

 

医脉通：近年来，随着对LDL-C认识不断深入以及相关药物治疗不断进展，目前可将LDL-C降至极低水平，那么LDL-C太低是否安全？请您结合循证及临床谈一下您的见解。

 

陈桢玥教授：现在从心血管领域来讲，大家都认可LDL-C低一些好一些，那么LDL-C太低是否安全？

 

首先，LDL-C是维持细胞膜结构以及功能所必须的。维持细胞膜的流动性以及细胞内部的胆固醇稳态、参与激素和胆汁酸的合成以及运输脂溶性维生素等过程，都需要胆固醇。从现有的证据来看，可能LDL-C维持在0.32mmol/L，细胞膜的流动性以及结构和功能等可不受影响。

 

国外研究发现，新生儿LDL-C水平在30-40mg/dL，相当于0.8-1.0mmol/L。一些特殊人群，比如二战后的日本人群LDL-C水平在50-60mg/dL，但未发现不良反应。某些基因突变的人群，先天LDL-C水平很低，甚至低至1mg/dL，也可以正常工作生活。因此从遗传学或者流行病学角度，还没有看到LDL-C在极低水平会出现什么问题。

 

但在队列研究中可以看到，LDL-C低水平可能与相关不良事件之间存在一定的相关性。例如在中国人群的队列研究中，一级预防无心血管疾病的人群，如果血压控制不理想，LDL-C低于1.8mmol/L时，可能会增加出血性卒中的发生风险。另一项队列研究发现，在一般人群中，无论是否合并糖尿病，LDL-C超过2.6mmol/L的患者的癌症发生风险可能较LDL-C水平在2.6mmol/L以下的患者要小。

 

由于队列研究可能会存在很多的掺杂因素，我们还需要看药物降低LDL-C，会不会出现这样的问题。例如在FOURIER研究中，依洛尤单抗显著降低LDL-C水平至30mg/dL，降幅达59%；后期进行的LDL-C分层分析发现，在随访过程当中，不同LDL-C水平组之间安全性时间无显著差异，极低LDL-C组中未观察到额外的安全性事件发生。

 

在今年的ESC大会上，FOURIER-OLE研究结果公布。该研究实际上在FOURIER研究结束后，对原安慰剂组的和原依洛尤单抗组都使用依洛尤单抗，继续随访5年。在原安慰剂组使用依洛尤单抗3个月时，患者的中位LDL-C降至30mg/dL，之后无论最初的治疗分配如何，患者的中位LDL-C水平都相似，均维持在30mg/dL左右。

 

在长期随访过程中（中位随访时间约7.7年，最长随访时间达8.4年），原依洛尤单抗组不良事件发生率不超过原安慰剂组，也未观察到不良事件发生率有增加趋势，包括大家关注的新发糖尿病、肿瘤、出血性卒中、认知功能障碍以及实验室生化指标等都没有显著差异。该研究也为将LDL-C降至30mg/dL这样的低水平的长期安全性和临床获益提供了充分的证据支持。

 

因此，从现有的证据来看，LDL-C至少要维持在0.4mmol/L以上应该说是安全的。

 

医脉通：降低LDL-C，加强血脂管理，对降低ASCVD的发病率、致残率和死亡率具有重要意义。请您谈一下，目前在LDL-C管理方面还存在哪些亟待解决的难题或挑战，以及未来方向？

 

陈桢玥教授：目前真实世界中，LDL-C的达标率并不高，越是高危的患者，达标率越低。原因包括很多方面。

 

首先，医生对于LDL-C和ASCVD的关系认知还不够清晰或重视，对LDL-C的控制还不够理想。有数据显示，与出院时相比，出院后6个月ACS患者的达标率变化不大，说明医生在随访过程中，未重视对LDL-C的控制，没有积极调整方案。因此要加强对医生的继续教育，提高对疾病、危险因素和疾病的相关性以及对危险因素管理之后的患者获益的认识。

 

第二，患者依从性差。一方面，患者的依从性实际上是源于医生对患者的宣教。宣教的根本目的是让患者了解自身病情，知道所用药物管理的因素对患者未来不良事件发生的重要性。因此，医生首先要做好自身的继续教育，然后再对患者进行个体化宣教，让患者充分了解疾病的危害以及个体化治疗的重要性。另一方面，安全有效的治疗方案，对提升患者信心、提高患者依从性也很重要。现在提倡联合治疗，对于中国患者来讲，起始中等强度他汀加上非他汀类药物，比如胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂，这种不同机制的药物联用，疗效和安全性都更好。

 

第三，医生对于药物启用时机和使用时间存在疑惑。目前已在积极推荐按需尽早联合治疗，对于高危、极高危、超高危患者强调降脂药物终身治疗。一直以来，胆固醇的管理都要求遵循：早治疗，早获益；长期治疗，长期获益；长期治疗，更多获益。将LDL-C维持在一个理想的低水平，时间越长，其获益也会越大。例如刚才提到的FOURIER-OLE研究，原依洛尤单抗组继续使用依洛尤单抗5年的心血管死亡风险较原安慰剂组进一步降低了23%。目前，PCSK9单抗已纳入医保，他汀以及胆固醇吸收抑制剂价格也相对比较便宜。从卫生经济学角度来讲，现在坚持用药所造成的医疗支出，相较于不用药未来事件发生造成的医疗负担，性价比更高。因此，越是高危患者越要尽早治疗、长期治疗。