COVID-19合并细菌或真菌感染的诊断与管理指南︱台湾专家组

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导语

 

在新型冠状病毒感染疾病（Coronavirus disease-19,COVID-19）全球大流行的背景下，相继报告有COVID-19与其他病原体合并或继发感染的出现，如：COVID-19相关细菌感染(COVID-19 associated bacterial infections,CABI)、相关肺曲霉病(COVID-19 associated pulmonary aspergillosis,CAPA)、相关念珠菌病(COVID-19 associated candidiasis ,CAC)和相关毛霉菌病(COVID-19 associated mucormycosis,CAM)。为此台湾专家组回顾了当前文献，并吸取国际经验制定本指南，旨在为上述COVID-19合并细菌或真菌感染的诊断与管理提供指导。以下为主要推荐意见。

 

COVID-19相关细菌感染（CABI）

 

一般治疗原则

 

1.不推荐COVID-19患者常规使用抗生素。抗生素使用应具有临床依据，如疾病临床表现、严重程度、放射学和实验室数据。（推荐强度及证据分级：1B）

 

2.对COVID-19患者给予经验性抗生素前，推荐进行全面的微生物学检查，以便调整、降级或停用抗生素。（推荐强度及证据分级：1C）

 

临床表现

 

1.COVID-19危重症患者，包括需入住ICU或进行机械通气的患者，可能发生CABI的风险更高，并可能需要使用抗生素。（推荐强度及证据分级：2B）

 

2.白细胞计数、C反应蛋白较高或降钙素原（PCT）水平>0.5 ng/mL可能提示发生CABI的可能性较高。但专家组建议不要单独使用血清生物标志物来决定何时开始使用抗菌药物，尤其是患者病情不危重时。（推荐强度及证据分级：2C）

 

3.不建议对接受免疫调节剂（如糖皮质激素和白细胞介素6抑制剂）治疗的COVID-19患者进行常规抗生素给药，有微弱的证据表明这些药物可能诱发继发细菌感染。（推荐强度及证据分级：2B）

 

疑似细菌感染患者的抗菌药物选择

 

1.当患者在非危重病或非ICU环境中发生肺部细菌合并感染时，建议使用经验性抗生素来覆盖社区获得性肺炎中的典型和非典型病原体。（推荐强度及证据分级：2C）

 

2.建议经验性添加抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）抗生素治疗某些危重症或ICU患者的肺部细菌合并感染。（推荐强度及证据分级：1B）

 

3.对于非危重症或非ICU患者肺部继发细菌感染，推荐常规单一抗假单胞菌抗生素治疗。（推荐强度及证据分级：1B）

 

4.根据当地流行病学情况，对于重症或ICU患者肺部继发细菌感染，可联合使用抗假单胞菌和/或抗MRSA抗生素。（推荐强度及证据分级：2C）

 

辅助诊断

 

1.条件允许可进行高灵敏度、高阴性预测值和周转时间短的症候群诊断检测（多重PCR），以改善、简化、中止或避免危重COVID-19患者的抗菌药物使用。（推荐强度及证据分级：2B）

 

2.应使用从气管内导管或支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）中收集的标本进行多重PCR检测，以避免肺部CABI的过度诊断，与此同时常规培养应系统进行。（推荐强度及证据分级：1B）

 

3.不推荐使用从鼻咽拭子收集的标本进行多重PCR检测来指导COVID-19患者的早期抗菌治疗。（推荐强度及证据分级：1C）

 

4.建议限制对轻中度COVID-19患者使用抗菌药物，尤其是对初始PCT水平较低（< 0.25 ng/mL）的患者。（推荐强度及证据分级：2C）

 

5.建议对PCT水平较低（< 0.25 ng/mL）的COVID-19患者，早期降级或停用抗生素。（推荐强度及证据分级：2C）

 

6.建议对所有COVID-19住院患者进行连续PCT测量，尤其是接受机械通气的危重症或ICU患者。（推荐强度及证据分级：2C）

 

 

COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）

 

诊断

 

1.建议采用改良的AspICU或ECMM/ISHAM（欧洲医学真菌学联合会和国际人类/动物真菌学学会）共识来诊断CAPA。（推荐强度及证据分级：2D）

 

2.目前，尚无CAPA诊断的金标准。建议临床医生在诊断COVID-19患者的侵袭性肺曲霉病时，不要完全依赖定义来诊断CAPA，鼓励临床综合判断。（推荐强度及证据分级：2D）

 

3.考虑诊断程序的可行性，非定向BAL可能是定向BAL的有助于诊断CAPA的替代方案。（推荐强度及证据分级：2D）

 

预防和治疗

 

1.根据现有数据考虑，建议对COVID-19患者进行常规抗真菌预防。（推荐强度及证据分级：2D）

 

2.应用抗霉菌活性的唑类药物进行抗真菌预防时，应根据风险分层、地方真菌流行病学以及药物疗效和耐受性进行综合指导。（推荐强度及证据分级：2D）

 

3.推荐对已确诊和疑似CAPA患者进行抗真菌治疗。（推荐强度及证据分级：1B）

 

4.推荐应用伏立康唑( voriconazole,VOR)、艾沙康唑(isavuconazole,ISZ)、泊沙康唑(posaconazole,POS)、两性霉素B脂质体进行单药或单药序贯治疗。（推荐强度及证据分级：1C）

 

5.两性霉素B脱氧胆酸盐和棘白菌素类药物可考虑为替代治疗。（推荐强度及证据分级：1C）

 

6.推荐根据确定的曲霉菌属、治疗应答、不良反应和治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）来调整抗真菌治疗方案。（推荐强度及证据分级：1C）

 

7.考虑单药序贯治疗或联合治疗时，建议参考抗真菌耐药性或药敏试验进行药物选择。（推荐强度及证据分级：2C）

 

8.抗真菌药物的治疗持续时间建议根据治疗应答的临床和实验室数据（如血清GM检测和胸部影像学检查）确定，并可在6 ~ 12周，对复发风险进行综合评估后停药。（推荐强度及证据分级：2D）

 

COVID-19相关念珠菌病（CAC）

 

诊断

 

1.念珠菌评分可能对COVID-19患者的CAC早期检测作用不大。（推荐强度及证据分级：2C）

 

治疗

 

1.推荐氟康唑作为非危重症或低念珠菌属唑类耐药风险的患者的一线经验性治疗。（推荐强度及证据分级：1A）

 

2.推荐棘白菌素作为危重症患者、近期有唑类药物暴露史或高念珠菌属唑类耐药风险患者的一线经验性治疗。（推荐强度及证据分级：1A）

 

3.推荐应用棘白菌素治疗由耳念珠菌引起的念珠菌血症。（推荐强度及证据分级：1C）

 

4.若患者持续存在念珠菌血症或棘白菌素治疗临床无应答，且没有证据表明两性霉素B耐药，可考虑应用两性霉素B脂质体或两性霉素B脱氧胆酸治疗。（推荐强度及证据分级：2C）

 

5.念珠菌属引起的肾盂或膀胱内真菌球或管型患者，需手术干预时，在平衡患者风险和新冠病毒传播风险后，可考虑延迟手术。（推荐强度及证据分级：2C）

 

COVID-19相关毛霉菌病（CAM）

 

治疗

 

1.推荐严格控制血糖并优化糖皮质激素的使用。（推荐强度及证据分级：1C）

 

2.推荐对CAM进行抗真菌治疗和及时的手术清创。对于需要清创的患者，手术干预不应延迟，且应在完善的防护设施下进行手术，以防止新冠病毒传播。（推荐强度及证据分级：1C）

 

3.初始治疗：专家组推荐4-6周诱导和巩固治疗。（推荐强度及证据分级：1B）

推荐将两性霉素B脂质体作为主要治疗药物，未累及中枢神经系统（Central nervous system,CNS）的患者剂量为5 mg/kg/d，累及CNS的患者剂量为10 mg/kg/d。

 

4.替代疗法（推荐强度按顺序列出）：

A.两性霉素B脱氧胆酸盐（1~1.5 mg/kg/d）应溶于5%葡萄糖，以0.08 mg/kg/h的速度缓慢输注6~8小时。推荐在输注前预先给予苯海拉明或对乙酰氨基酚，以避免药物相关反应。为避免肾毒性，可在输注前后给予1 L生理盐水。（推荐强度及证据分级：1B）

B.泊沙康唑优选静脉给药，或口服片剂，第1天剂量为300 mg，每日2次，随后300 mg，每日1次。（推荐强度及证据分级：1C）

C.艾沙康唑优选静脉给药，或口服片剂，剂量为200 mg，每日3次，共2天；然后从第3天开始每日200 mg。（推荐强度及证据分级：1C）

 

5.维持治疗：推荐治疗持续时间为3~6个月，直至临床体征和症状消退。

A.泊沙康唑优选静脉给药，或口服片剂，第1天剂量为300 mg，每日2次，随后300 mg，每日1次。（推荐强度及证据分级：1C）

B.艾沙康唑优选静脉给药，或口服片剂，剂量为200 mg，每日3次，共2天；从第3天开始每日200 mg。（推荐强度及证据分级：1C）

 

参考文献：Wu HY, Chang PH,et al. Recommendations and guidelines for the diagnosis and management of Coronavirus Disease-19 (COVID-19) associated bacterial and fungal infections in Taiwan. J Microbiol Immunol Infect. 2022 Dec 21:S1684-1182(22)00284-5.