GSALT大家谈 | 陈白莉教授：探讨IBD真实世界研究，拓宽临床诊疗思路，这些要点你都掌握了吗？

导读

炎症性肠病（IBD）是一类病因未明的非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）及克罗恩病（CD）。该类疾病临床表现复杂，伴有多种并发症，病程长且易复发，易致诊断延误、治疗困难，严重影响患者的生存质量¹。随着疾病管理策略不断发展，如何提高IBD诊疗水平、规范生物制剂治疗以改善患者远期预后是目前消化科临床医生及患者的关注热点。

近期，我们有幸邀请到中山大学附属第一医院陈白莉教授进行专访，围绕IBD诊疗领域的诊疗热点，从真实世界研究（RWS）探索和实践的角度进行分享和解读，以期为广大消化科医生分享学术见解，助力提高临床一线人员相关疾病诊治及临床研究水平。

陈白莉 教授

中山大学附属第一医院消化内科主任医师

广东省医学会消化病学分会炎症性肠病学组副组长

中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组心理协作组委员

中华医学会消化内镜学分会胶囊内镜协作组委员

中华炎性肠病杂志青年学术组副组长

中国医药教育协会炎症性肠病专业委员会常委

广东省医师协会消化科医师学分会委员

Q1：当前IBD药物研发中RWS面临哪些机遇与挑战？

陈白莉教授：随机对照研究（RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，并为药物临床研究普遍采用²。但RCT目前仍然存在部分局限性，如样本量小、研究成本较高、研究对象代表性不足、药品不良反应无法及时监测等。RWS是指研究数据来自真实的医疗环境，反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况的研究。自2018年中国首个RWS指南《中国真实世界研究指南2018版》²发布以及2020年《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》的发行与施行，RWS的价值得到国家重视与认可并逐渐走进人们的视野。

与RCT相比，RWS纳入的人群均为临床真实的患者群体、样本量大、覆盖人群广，更具有代表性。同时，真实临床环境下研究时间长能够为药品的有效性和安全性提供更多的证据，通过分析不同亚组有助于发现对药物治疗获益的优势人群，但也存在有数据偏倚、疗效指标缺失等问题。

RWS之于药物试验是一种新的机遇，但由于RWS在国内仍处于起步阶段，还面临着以下挑战：首先，经验不足，对RWS理解不够透彻；其次，不同的研究中心，数据采集以及所包含的内容不相同，数据无法整合利用；最后，研究数据存在版权问题，缺乏完整性。

目前真实世界研究以前瞻性研究与回顾性研究为主，由于数据库完整性与准确性的限制，在研究中依旧存在许多挑战，也期待我们未来科研工具能够逐步完善，为RWS提供较高质量的数据资料。

Q2：如何看待RWS对于临床实践指导的价值？

陈白莉教授：长期临床缓解和内镜缓解是CD达标治疗的目标³。随着生物制剂种类增多，真实世界研究相关的疗效与安全性证据也不断积累，为临床决策提供更多的参考信息。美国VICTORY联盟回顾性研究证实，相较抗肿瘤坏死因子（TNF）-α药物而言，维得利珠单抗（VDZ）治疗中度CD患者, 临床缓解和黏膜愈合率更高⁴。

VDZ在我国应用于临床，为UC和CD的患者带来了治疗新希望。就UC患者而言，尤其是中度UC患者，VDZ诱导治疗与维持治疗效果显著，特别是维持治疗中黏膜愈合率、存留率以及长期使用的失应答率都非常理想。就目前研究数据来看，VDZ治疗中度CD患者的疗效尚可，但是是否能应用在重度或复杂性CD患者还存在顾虑。VICTORY联盟研究数据给予临床医生一定的用药信心和给药依据。分析国内外研究结果之间存在差异，可能有以下三点原因：1.评估疗效的终点是否过早。国外回顾性研究评估疗效时间为12个月或者24个月，时间相对较长。而我国多中心3期临床研究偏短为10周，因此，两者在患者黏膜愈合率和临床缓解率与之存在差异，提示应将临床评估终点时间后移。2.是否需要强化治疗。3.是否有人群差异，亚裔疗效可能不如白种人。

真实世界研究结果为临床实践提供了指导意义，一方面RWS样本量大，可进行分层分析，研究结果可为临床实践中对治疗方案做出调整提供依据。有前瞻性研究结果显示bio-naïve患者以及处于疾病早期患者使用VDZ进行一线治疗更具有优势。另一方面是用药安全性，多数国外RWS结果显示，VDZ总体不良反应较少，为儿童、老年、孕妇、肿瘤患者等特殊人群的用药优选。

Q3：哪类CD患者是使用VDZ的优势人群？

陈白莉教授：VDZ作为一种肠道选择性抗淋巴细胞迁移类（GSALT）生物制剂，可精准靶向作用于肠道，阻止Ｔ淋巴细胞从血管中迁移至肠黏膜，减轻肠道局部炎症反应⁵。

EVOLVE研究结果显示⁶，真实世界中VDZ较TNF-α抑制剂一线治疗bio-naïve IBD患者的两年临床缓解率以及黏膜愈合率较高，同时具有更好的安全性。可见，未经过生物制剂治疗的CD患者使用VDZ一线治疗可明显获益。此外，VDZ失应答率低，可作为长期维持治疗。

由于VDZ肠道选择性高、安全系数好，对于肿瘤与结核感染的患者影响较小。因此，肿瘤、结核、有感染风险的患者也可作为使用VDZ治疗的优势人群。此外，VDZ治疗结肠病变的CD患者更有优势。VDZ对于治疗以消化道出血为主要症状的CD患者是否存在优势，仍然需要更多的研究进行讨论。而老年CD患者存在共病现象，容易发生感染和形成血栓，既往研究证明VDZ安全性优于TNF-α抑制剂，希望未来能通过更多RWS探索与解答老年CD患者使用VDZ治疗是否获益。

Q4：未来应如何开展RWS以更好指导临床实践？

陈白莉教授：RWS样本量大、研究基于患者意愿或临床的实际选择进行分组，通常不对临床诊疗进行干预。但由于我国RWS起步较晚，对于RWS的研究设计的能力培养亟须加强，研究人员严谨性也需加强。其次由于数据库不够统一，存在漏报、错报等问题，同时还存在部分呈报人员无法规范化记录的情况，如需取得一个具有代表性的真实世界研究，应完善科研工具，做好科学的设计方案，通过合理的统计分析，以谋求高质量研究数据。此外，经济问题也不容忽视。这些都是未来开展RWS研究的一些注意要点。未来希望广大同道积极开展相关研究，总结相关经验，并能进行分享，以推动我国RWS不断走向规范化。

 小结

本篇内容由陈白莉教授对IBD领域RWS的开展以及临床相关问题进行了解读。RWS为IBD临床实践提供了直观、确切的循证依据。生物制剂作为IBD的重要治疗手段，在临床试验与临床实践中均表现出良好的安全性与显著的疗效。综合患者疾病特点，尽早开启生物制剂治疗，能帮助IBD患者实现最大化获益，也期待更多的真实世界数据为临床应用提供有价值的参考。

参考文献

1. 梁洁, 周禾, 杨红, 等.  炎症性肠病多学科团队诊疗模式的共识意见 [J] . 中华炎性肠病杂志, 2021, 05(4) : E002-E002.

2.《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》

3. Yoon H,  et al.Inflamm Bowel Dis. 2021;27(8):1277-1284.

4.Bohm M, Xu R, Zhang Y, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(4):669-681.

5. D Soler, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330(3):864-75.

6.Bressler B, et al. J Crohns Colitis. 2021 Mar 31:jjab058.

审批编号：VV-MEDMAT-79425

审批日期：2023年1月

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