Science子刊：晚期非酒精性脂肪性肝病的新靶点

　　

   

   

利用最新的技术——包括小鼠和人类肝组织的单核测序和先进的小鼠3D玻璃成像来表征关键的产生瘢痕的肝细胞——研究人员发现了治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的新的候选药物靶点。这项研究是由西奈山伊坎医学院的研究人员领导的。

利用这些创新方法，研究人员发现了一个细胞间通信网络，随着肝病的发展，驱动瘢痕形成。这项研究结果发表在1月4日的《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上，可能会催生新的治疗方法。这项研究是由西奈山伊坎医学院的研究人员领导的。

NAFLD以肝脏脂肪为特征，通常与2型糖尿病、高血压和血脂升高有关，是一种世界性的威胁。在美国，估计有30%至40%的成年人受到影响，其中约20%的患者患有更晚期的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其特征是肝脏炎症，并可能发展为晚期瘢痕(肝硬化)和肝功能衰竭。

NASH也是全球增长最快的肝癌病因。研究人员说，由于晚期NASH是由纤维化或瘢痕的积累引起的，试图阻止纤维化是治疗NASH的核心，但目前还没有批准用于此目的的药物。

作为实验的一部分，研究人员在平行研究中对患有NASH的小鼠模型和来自9名NASH患者和2名对照组的人类肝组织进行了单核测序。他们在这两个物种中发现了68对共同的潜在药物靶点。此外，研究人员通过在小鼠身上测试一种现有的抗癌药物作为概念证明，对其中一种药物进行了研究。

“我们的目的是了解这种纤维化瘢痕的基础，并通过研究肝星状细胞(肝脏中关键的瘢痕生成细胞)，确定可能导致晚期NASH新治疗方法的药物靶点，”高级研究作者Scott L. Friedman博士说。“结合这种新的玻璃肝脏成像方法——一种先进的组织清除方法，能够深入洞察——以及单个星状细胞的基因表达分析，我们对这些细胞如何在NASH进展到晚期时产生瘢痕有了全新的理解。”

研究人员发现，在晚期疾病中，星状细胞之间形成了一个密集的相互作用网络，从而促进了这68个以前没有在这种疾病中发现的独特相互作用对。

“我们证实了这样一对蛋白质NTF3-NTRK3的重要性，使用了一种已经开发出来的分子来阻断人类癌症中的NTRK3，并重新利用它来建立其作为对抗NASH纤维化的新药的潜力，”第一作者、肝脏疾病部门讲师Shuang (Sammi) Wang博士说。“这种对纤维化发展的新认识表明，晚期纤维化可能有一种独特的加速瘢痕形成的信号，这代表了一组以前未被认识到的药物靶点。”

研究人员假设，随着疾病的发展，细胞之间相互交流的通路也在进化，因此一些药物可能在早期更有效，而另一些药物可能在更晚期更有效。同一种药物可能对所有阶段的疾病都不起作用。

研究人员目前正在与伊坎西奈山的化学家合作，进一步优化用于肝纤维化治疗的NTRK3抑制剂。接下来，研究人员计划在细胞培养系统中功能性筛选所有候选相互作用剂，然后在肝病的临床前模型中进行测试，就像他们对NTRK3所做的那样。此外，他们希望扩大他们的努力，以确定纤维性细胞之间的类似相互作用是否构成了其他组织(包括心脏、肺和肾脏)的纤维化。

An autocrine signaling circuit in hepatic stellate cells underlies advanced fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis