Science子刊：揭示败血症导致细胞死亡机制

败血症是一种威胁生命的疾病，它是由于身体对感染的过度反应而引起的，导致它伤害了自己的组织和器官。第一次提到“败血症（sepsis）”可以追溯到2700多年前，当时希腊诗人荷马将它作为“sepo”一词的衍生物，意思是“我腐烂”。

尽管对败血症背后的免疫机制的理解有了巨大的改进，但它仍然是一个主要的医学问题，每年影响美国75万人和全球近5000万人。败血症在2017年导致全球1100万人死亡人，并且是美国最昂贵的疾病，每年花费超过数百亿美元。

在一项新的研究中，来自美国塔夫茨大学的研究人员研究了某些类型的细菌在感染期间如何与宿主细胞相互作用。他们想确切地了解过度活跃的免疫反应如何导致像败血症这样的有害甚至是致命的影响。他们发现了有可能引发因败血症而死亡的细胞和分子。相关研究结果发表在2022年12月23日的Science Immunology期刊上，论文标题为“Neutrophils and macrophages drive TNF-induced lethality via TRIF/CD14-mediated responses”。

自身免疫和败血症中的TNF

当免疫细胞识别入侵病原体的成分时，身体对感染的反应开始了。这些细胞随后释放像细胞因子这样的分子，帮助消除感染。细胞因子是一类广泛存在的小蛋白，它们招募其他免疫细胞到感染或损伤的部位。

虽然细胞因子在免疫反应中起着至关重要的作用，但过度和不受控制的细胞因子产生会导致与败血症相关的危险的细胞因子风暴。细胞因子风暴首先出现在移植物抗宿主病的背景下，由移植并发症引起。它们也可以在诸如SARS-CoV-2之类的病毒感染期间发生。这种不受控制的免疫反应可导致多器官衰竭和死亡。

在现有的数百种细胞因子中，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）是最为强效的，也是过去50年研究最多的。

TNF的名字归功于它能够在免疫系统受到一种叫做科利毒素（Coley's toxin）的细菌提取物刺激时诱导肿瘤细胞死亡，科利毒素是以一个多世纪前发现它的研究者的名字命名的。这种毒素后来被确认为脂多糖（LPS），是某些类型细菌外膜的一种成分。LPS是已知的最强的TNF触发因子，TNF一旦处于警戒状态，就会帮助招募免疫细胞到感染部位以消灭入侵的细菌。

在正常情况下，TNF促进有益的过程，如细胞生存和组织再生。然而，TNF的产生必须受到严格的控制，以避免持续的炎症和免疫细胞的持续增殖。不受控制的TNF产生可导致类风湿性关节炎和类似的炎症性疾病的发展。

在感染情况下，TNF也必须受到严格的控制，以防止炎症和过度活跃的免疫反应造成过度的组织和器官损伤。当TNF在感染期间不受控制产生时，它能够导致败血症。几十年来，对败血症休克的研究是通过调查对细菌LPS的反应来建立模型的。在这种模型中，LPS激活了某些免疫细胞，引发炎症细胞因子（特别是TNF）的产生。这随后导致免疫细胞过度增殖、招募和死亡，最终导致组织和器官损伤。太强的免疫反应并不是一件好事。

TRIF和CD14驱动TNF介导的细胞死亡和炎症，图片来自Science Immunology, 2022, doi:10.1126/sciimmunol.add0665。

科学家们已发现阻断TNF活性可以有效地治疗许多自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎和炎症性肠病。在过去的几十年里，TNF阻断剂的使用急剧增加，达到了大约400亿美元的市场规模。

然而，TNF阻断剂在阻止SARS-CoV-2感染和败血症可能产生的细胞因子风暴方面一直不成功。这部分是因为尽管经过多年的研究，TNF究竟是如何引发它对身体的毒性作用的，人们仍然知之甚少。

TNF是如何致命的

研究败血症可能会为TNF如何介导免疫系统对感染的反应提供一些线索。在诸如败血症之类的急炎症性疾病中，TNF阻断剂不太能够解决TNF的过度产生。然而，对小鼠的研究表明，中和TNF可以防止这些动物因细菌LPS而死亡。尽管人们还不了解这种差异的原因，但这强调了进一步了解TNF如何促成败血症的必要性。

众所周知，在骨髓中制造的血细胞，即髓系细胞（myeloid cell），是TNF的主要生产者。因此这些作者想知道髓系细胞是否也介导TNF诱导的死亡。

首先，他们确定了哪些特定的分子可能阻止TNF诱导的死亡。当他们给小鼠注射致命剂量的TNF时，他们发现缺乏TRIF或CD14的小鼠，这两种蛋白通常与对细菌LP的免疫反应有关。

首先，他们确定了哪些特定的分子可以提供保护，避免TNF诱导的死亡。当他们给小鼠注射致命剂量的TNF时，他们发现缺乏TRIF或CD14的小鼠有较高的生存率，其中TRIF和CD14是两种通常与对细菌性LPS的免疫反应有关的蛋白，相反之下，缺乏TNF的小鼠的生存率并没有提高。

接下来，他们想弄清楚哪些细胞参与了TNF诱导的死亡。当他们在两种特定类型的髓系细胞---中性粒细胞和巨噬细胞---中注射致命剂量的TNF时，小鼠的败血症症状减轻，生存率提高。这一发现将巨噬细胞和中性粒细胞定位为小鼠中TNF介导的死亡的主要触发因素。

这些研究结果还表明TRIF和CD14是败血症的潜在治疗靶标，有能力同时减少细胞死亡和炎症。（ Bioon.com）

参考资料：

Hayley I. Muendlein et al. Neutrophils and macrophages drive TNF-induced lethality via TRIF/CD14-mediated responses. Science Immunology, 2022, doi:10.1126/sciimmunol.add0665.