《Cell》发现免疫系统的“武器研发实验室”

               

如果B细胞是免疫系统的兵工厂，制造抗体来中和有害病原体，那么被称为生发中心的微小生物结构就是它的武器开发设施。这些微小的训练场是为了应对感染和接种疫苗而形成的，可以让B细胞完善它们针对特定病毒和细菌部署的抗体。

因此，弄清楚生发中心是如何工作的对于理解免疫和开发更有效的疫苗至关重要。现在，《Cell》杂志上的一项新研究揭示了为什么一些生发中心可以持续几个月而不是几周，为未来的疫苗设计提供了见解。

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生发中心在接种疫苗或感染后不久在身体的淋巴组织中形成。一旦进入生发中心，B细胞就会发生快速突变，通过自然选择的过程，只有带有抗体的B细胞才能最有效地与目标抗原结合。然后，这些高级B细胞要么变成浆细胞，即分泌大量抗体进入血清的抗体工厂，要么变成记忆B细胞，在体内巡逻，寻找它们进化来对抗的病原体回归的迹象。

洛克菲勒大学Gabriel D. Victoria实验室的博士后Renan V.H. de Carvalho说:“生发中心的目标是产生高亲和力的浆细胞和记忆B细胞，然后输出。”

在小鼠中，大多数生发中心在完成生产高亲和力B细胞的目标后几周后关闭。但那些为应对某些呼吸道感染(包括流感)而形成的病毒，可以持续六个多月，大约是一只小鼠正常寿命的四分之一。De Carvalho和他的同事们想要了解为什么这些生发中心如此长寿，以及它们内部到底发生了什么。

在这项研究中，研究人员首先用流感病毒和SARS-CoV-2病毒感染小鼠，等待它们形成生发中心，然后在24周内对从这些中心收获的B细胞的抗体基因进行测序。令他们惊讶的是，他们发现抗体优化并没有以稳定的速度持续进化，而是在12周后达到顶峰，然后明显退化，即使该中心仍然活跃。研究人员后来发现，这种令人费解的下降是由于不断将未进化的“幼稚”B细胞引入生发中心。

随着几周变成几个月，一个更完整的图景开始形成:最初为长寿生发中心播下种子的创始B细胞逐渐被幼稚细胞所取代，因此，只有一小部分晚期生发中心是由启动它们的B细胞的后代组成的。

老派和新派

这些新加入的B细胞与生发中心的原始B细胞不同。随后的实验表明，虽然幼稚 B细胞也在生发中心内发生了进化，但它们没有产生可以与流感或SARS-CoV2抗原结合的抗体。

“我们过去认为感染诱导的生发中心是针对特定病原体抗原的单一反应，”de Carvalho说。“显然不是，至少在这些长寿的生发中心的情况下是这样。”

但留在原处的少数原始B细胞足以对最初的病原体产生有效的免疫。当研究人员在小鼠首次感染流感抗原3个月后(有效地模拟重复感染或加强注射)再次将小鼠暴露于流感抗原时，他们证明了许多开始产生抗体的记忆B细胞来自于少数在生发中心逗留了数月的创始细胞，而不是它们的幼稚替代品。

de Carvalho说:“尽管它们只占后来细胞总数的一小部分，但在生发中心停留很长一段时间的创始细胞仍在发挥作用。”但是，这些创始B细胞的工作表现如何，以及幼稚新招募的B细胞是否会限制它们的风格并降低它们的功效，仍有待观察。Victoria实验室未来的研究将解决这个问题。

与此同时，这些发现已经对我们对生发中心如何运作的一般理解产生了影响。了解创始人B细胞和幼稚 B细胞之间的动态可以帮助研究人员利用长寿的生发中心产生更有效的抗体来对抗危险的呼吸道病毒，如流感和SARS-CoV-2。

“B细胞连续波对生发中心结构的入侵可能会成为预测生发中心结果的一个重要因素，可能远远超出这个特定的流感模型，”Victoria说，“并且可能会给我们一些关于如何诱导生发中心产生我们需要的抗体的见解。”