《Immunity》严重肝脏疾病的关键致病事件

NASH是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一种侵袭性形式。NAFLD是一系列慢性肝病，最初表现为良性脂肪肝，但可发展到更晚期的疾病阶段，包括NASH、肝硬化，甚至是原发性肝癌的主要形式肝细胞癌(HCC)。导致脂肪肝发展为NASH甚至更严重的潜在分子机制一直困扰着研究人员，这为开发有效的治疗方法带来了重大障碍。

由Zhenyu Zhong博士和Shuang Liang博士(免疫学助理教授)领导的研究小组揭示，持续肥胖会损害一种名为TREM2的巨噬细胞受体，从而使一种抑制肝脏炎症的关键功能失效。这种不平衡会引发慢性肝脏炎症，从而导致NASH的发展。Zhong和Liang发现，饮食性肥胖会上调肝脏浸润巨噬细胞中TREM2的表达，巨噬细胞是一种重要的免疫细胞群，负责清除脂质损伤的肝细胞。“巨噬细胞对这些受损细胞的清除(这一过程也被称为efferocytosis)是维持脂肪肝中肝脏免疫沉默以预防慢性炎症和NASH的关键，”Liang博士说。

通过检测NASH发展过程中的TREM2表达，研究人员意外地发现，持续性肥胖通过诱导TREM2切割和失活，显著损害了巨噬细胞依赖的脂质损伤肝细胞的清除。

“我们发现两种促炎细胞因子，TNF和IL-1β，在巨噬细胞中激活一种名为ADAM17的蛋白酶，这种蛋白酶反过来又会裂解和灭活TREM2。这导致肝脏中脂质负载的死亡肝细胞异常积聚，导致慢性肝脏炎症和随后的NASH发展，”德克萨斯大学西南分校Harold C. Simmons综合癌症中心和德克萨斯癌症研究学者癌症预防与研究所的成员Zhong博士说。“我们认为，阻断TREM2切割以恢复巨噬细胞清除脂质损伤肝细胞的能力对治疗NASH具有巨大潜力。”

此外，他们还发现这种被切割的产物，即可溶性TREM2 (sTREM2)，其丰度在患有NASH的小鼠和患者的循环中急剧升高，可以作为NASH的非侵入性生物标志物。

Zhong实验室专注于了解慢性肝脏炎症形成的基本分子机制。“随着前所未有的肥胖流行，NASH已经成为一种主要的慢性肝脏疾病，影响着全球约3%-5%的人口，”德克萨斯大学西南生物医学科学研究生院基础科学部成员Zhong博士说。“通过结合生物化学、遗传、分子、免疫、成像和组织化学工具以及单细胞‘组学’分析，我们的最终目标是揭示慢性肝脏炎症的基本分子机制，并探索这种新的机制见解是否可以用于损伤后的肝脏修复和再生，从而防止NAFLD发展为NASH和HCC。”