内耳细胞呈棋盘状排列，使我们能够听到声音

日本的一个研究小组首次发现，内耳器官Corti中棋盘状的细胞排列对听力至关重要。这一发现从细胞自组织的角度对听力如何工作提供了新的见解，也将使人们更好地理解各种听力损失疾病。

该研究小组包括神户大学医学研究生院的助理教授TOGASHI Hideru和兵库县神户儿童医院的KATSUNUMA Sayaka博士。

这些研究结果于2022年12月8日在线发表在《细胞与发育生物学前沿》杂志上。

要点

• 在内耳的Corti器官中，有两种类型的细胞以棋盘状镶嵌图案排列;毛细胞负责听力和支持细胞。然而，这种棋盘图案和听力功能之间的关系一直不清楚。

• 在Corti器官中的细胞不能形成这种棋盘状图案的小鼠中，只有毛细胞死亡(细胞凋亡)，这导致耳聋。

• 世界上第一次，人们认识到棋盘式布局在保护毛细胞及其功能方面起着基本的结构作用，因为这种布局可以防止毛细胞相互粘附。

• 在许多不同种类的动物的各种感觉器官中都观察到这种细胞的镶嵌模式。理解细胞自我组织如何形成这些马赛克图案的背后机制将有助于阐明各种感觉器官的功能和疾病背后的机制。

研究背景

内耳耳蜗是听声音所必需的，位于它里面的是Corti器官(*1)。当在显微镜下从上方观察Corti器官时，可以看到两种类型的细胞以精确有序的布局排列，类似于国际象棋或棋盘。将声波传递到大脑的毛细胞被支持细胞隔开，支持细胞防止毛细胞相互接触。尽管人们一直认为这种棋盘式的排列是科尔蒂器官正常运作所必需的，但这种模式与听力功能之间的关系长期以来仍不清楚。

该研究小组此前曾揭示，这种内耳棋盘是由细胞分离机制形成的，该机制使毛细胞和支持细胞能够正确地排成一行。毛细胞和支持细胞各自表达不同类型的细胞粘附分子连接素。这导致一个毛细胞和一个支持细胞比两个毛细胞或两个支持细胞更紧密地结合在一起。这一特性导致毛细胞和支持细胞排列成棋盘状。在小鼠模型中，其中一个nectin分子没有功能，其性质就会改变，棋盘图案就不能正确形成。在这项研究中，研究人员使用这些小鼠来研究细胞的棋盘式排列和听力功能之间的联系。

研究方法

研究小组将正常(对照组)小鼠与一种连接素功能不正常的小鼠(连接素-3 KO小鼠，简称为连接素KO小鼠)进行了比较。出生后，小鼠的Corti器官中毛细胞和支持细胞的数量没有立即观察到差异。然而，这两种类型的细胞在彼此粘附的容易程度上存在差异;在nectin-3 KO小鼠中，毛细胞粘附在一起(通常不会发生)，导致棋盘图案异常。在这一点上，研究人员假设测试这些老鼠的听力可能会揭示听力和棋盘图案之间的关系。他们使用听觉脑干反应(ABR)方法测量了超过一个月大的nectin KO小鼠的听力(*2)。该测试显示，nectin KO小鼠中度失聪，这表明听力损失是由内耳异常引起的。

研究人员随后检查了接受ABR测试的nectin KO小鼠的Corti器官，发现毛细胞数量减少了大约一半。接下来，他们开始寻找为什么只有毛细胞(而不是支持细胞)消失了。他们发现2周龄后毛细胞发生凋亡(*3)。此外，对细胞凋亡痕迹的检查显示，许多相互粘附的细胞发生了细胞死亡。这使得研究人员推测是毛细胞相互粘附(这通常不会发生)导致了细胞凋亡。

在上皮组织中，也包括Corti器官，每个细胞之间有紧密的连接。这些紧密的连接不仅连接细胞，还防止各种分子(包括离子)在细胞之间传递。如果Corti的器官没有这些紧密的连接，毛细胞就不能正常工作，细胞就会死亡，听力就会丧失。在nectin KO小鼠中，在毛细胞粘附的地方，紧密连接没有正确形成。然而，在毛细胞和支持细胞之间确实形成了紧密连接。只要两个毛细胞不粘在一起，正常的细胞功能就会保持。换句话说，毛细胞凋亡只在毛细胞不正常地相互粘附和没有正确形成紧密连接的地方才会发生。这些结果首次揭示了在Corti器官中发现的毛细胞和支持细胞的棋盘状结构作为一种基本结构，通过防止毛细胞相互附着来保护毛细胞及其功能。

进一步的研究

Nectin是玛格丽特岛外胚层发育不良的致病基因(*4)。除了唇腭裂和智力障碍外，这种遗传疾病的一些病例也有耳聋的报道。因此，目前的研究结果可能为一些原因尚不清楚的耳聋病例提供新的解释。

这项研究集中在听力上，并证明了Corti器官中细胞棋盘状镶嵌图案的生理意义。然而，其他对外界刺激作出反应的感觉细胞及其各自的支持细胞也以同样的交替镶嵌模式排列。这些镶嵌图案存在于感觉器官中，例如负责嗅觉的嗅觉上皮细胞和负责视觉的视网膜。事实上，这些镶嵌图案不仅在哺乳动物中发现，而且在各种其他生物中也发现，这表明它们在功能上很重要。感觉组织中的镶嵌图案是由于细胞间黏附性的差异而通过自组织产生的。因此，重点研究感觉器官的细胞自组织将增加我们对感觉器官功能的认识，促进我们对各种相关疾病的认识。

Journal Reference:

1. Sayaka Katsunuma, Hideru Togashi, Shuhei Kuno, Takeshi Fujita, Ken-Ichi Nibu. Hearing loss in mice with disruption of auditory epithelial patterning in the cochlea. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2022; 10 DOI: 10.3389/fcell.2022.1073830