阿尔茨海默病的突破性测试:选择性神经退行性变血液生物标志物

　　

       

神经科学家开发了一种开创性的测试，可以在血液样本中检测出阿尔茨海默病神经退行性变的独特标记。       

一组神经科学家开发了一种测试，可以在血液样本中检测阿尔茨海默病神经退行性变的一种新标志物。匹兹堡大学医学院的一名研究人员对他们的研究结果进行了研究，并于12月27日发表在《Brain》杂志上。

这种生物标志物被称为“脑源性tau”，或BD-tau，优于目前用于临床检测阿尔茨海默病相关神经退行性疾病的血液诊断测试。它是阿尔茨海默病特有的，并与脑脊液(CSF)中的阿尔茨海默神经退行性生物标志物有良好的相关性。       

“目前，诊断阿尔茨海默病需要神经成像，”皮特大学精神病学助理教授、资深作者Thomas Karikari博士说。“这些检查很昂贵，需要很长时间来安排，即使在美国，许多患者也无法使用核磁共振成像和PET扫描仪。可访问性是一个主要问题。”

目前，为了诊断阿尔茨海默病，临床医生使用了美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会在2011年制定的指南。该指南被称为AT(N)框架，要求通过成像或分析脑脊液样本检测阿尔茨海默病病理的三个不同组成部分:淀粉样斑块的存在、tau缠结和大脑中的神经退行性变。

不幸的是，这两种方法都存在经济和实践上的局限性，这就决定了需要在血液样本中开发方便可靠的AT(N)生物标志物，其收集是微创的，需要的资源更少。Karikari说，在不影响血液质量的情况下，开发检测血液中阿尔茨海默病迹象的简单工具是向改善可获得性迈出的重要一步。

“血液生物标志物最重要的用途是改善人们的生活，提高阿尔茨海默病诊断的临床信心和风险预测。”

目前的血液诊断方法可以准确地检测出血浆β淀粉样蛋白和磷酸化形式的tau蛋白的异常，满足三个必要的检查标记中的两个，以确定地诊断阿尔茨海默氏症。但是，将AT(N)框架应用于血液样本的最大障碍在于，很难检测到大脑特有的神经退行性变标记，并且不受身体其他部位产生的潜在误导性污染物的影响。

例如，在阿尔茨海默病、帕金森氏症和其他痴呆症患者中，神经丝光(一种神经细胞损伤的蛋白质标记物)的血液水平会升高，这使得它在试图区分阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病时不那么有用。另一方面，检测血液中的总tau蛋白被证明不如监测脑脊液中的tau蛋白水平。

通过应用他们在不同组织(如大脑)中tau蛋白的分子生物学和生物化学知识，Karikari和他的团队(包括瑞典哥德堡大学的科学家)开发了一种技术，可以选择性地检测BD-tau，同时避免由大脑外部细胞产生的自由漂浮的“大tau”蛋白。

为此，他们设计了一种特殊的抗体，可以选择性地与BD-tau结合，使其在血液中易于检测到。他们在来自5个独立队列的600多个患者样本中验证了他们的实验，包括那些死后被确诊为阿尔茨海默病的患者，以及那些具有早期阿尔茨海默病记忆缺陷的患者。

测试表明，使用新方法在阿尔茨海默病患者血液样本中检测到的BD-tau水平与CSF中的tau水平相匹配，并可靠地将阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病区分开来。脑解剖分析证实，BD-tau蛋白水平还与脑组织中淀粉样斑块和tau蛋白缠结的严重程度相关。

科学家们希望监测BD-tau的血液水平可以改善临床试验设计，并促进从历史上未被纳入研究队列的人群中筛选和登记患者。        

Karikari说:“临床研究非常需要多样性，不仅仅是肤色，还有社会经济背景。为了开发更好的药物，试验需要招募来自不同背景的人，而不仅仅是那些住在学术医疗中心附近的人。血液检测更便宜、更安全、更容易管理，它可以提高临床对诊断阿尔茨海默病以及选择临床试验和疾病监测参与者的信心。”

Karikari和他的团队计划在广泛的研究小组中对血液BD-tau进行大规模的临床验证，包括那些从不同种族和民族背景、记忆诊所和社区招募参与者的研究小组。此外，这些研究将包括没有阿尔茨海默病生物学证据的老年人以及处于该疾病不同阶段的老年人。这些项目对于确保生物标志物结果适用于所有背景的人至关重要，并将为BD-tau商业化用于广泛的临床和预后铺平道路。

参考文献:

Brain-derived tau: a novel blood-based biomarker for Alzheimer’s disease-type neurodegeneration