Nature Immunology：当抗癌T细胞耗尽时，它们可能会改变立场

 当T细胞(免疫系统的主要抗癌剂)加班加点地对抗肿瘤时，它们会进入一种精疲力竭的状态，不再正常工作。在一个新的研究中，匹兹堡大学和UPMC希尔曼癌症中心的研究人员报告说，肿瘤的低氧环境会促使这些疲惫的T细胞转换效忠对象，从而抑制免疫系统，而不是对抗癌症。

“我们经常从绝对的角度考虑我们的免疫系统:某些类型的细胞是‘好的’，有些是‘坏的’，”资深作者格雷格·德尔戈夫博士说，他是皮特医学院免疫学副教授，也是UPMC希尔曼癌症中心肿瘤微环境中心主任。“从我们的工作中得到的关键结论是，我们的免疫系统对当地环境非常敏感。在适当的环境下，通常被认为是抗癌的细胞可以改变立场，与我们作对。”

这项新研究由保罗·维纳利博士领导，他是皮特大学医学家培训项目的一名学生，该研究还表明，以低氧水平为目标减少了耗尽T细胞的抑制性质，并改善了对免疫治疗的反应。

Delgoffe和Vignali详细阐述了这项研究的发现，以及他们如何为开发疗法的下一步提供信息。

什么是耗尽的T细胞?它们在癌症和其他疾病中扮演什么角色?  

GD:精疲力竭的T细胞是我们免疫系统的士兵，它们一直在与癌症作斗争，没有休息。我们的免疫系统使用T细胞来发现和杀死异常细胞，比如那些癌变或病毒感染的细胞，它们会继续战斗，直到每个异常细胞都被清除。但在像癌症这样的疾病中，癌细胞与免疫系统保持同步，T细胞可能无法完成它们的工作，而异常细胞则会留下来。随着T细胞不断对抗这些癌细胞，它们的工作变得越来越糟糕。

PV:精疲力尽的T细胞是对太多“信号”的适应性反应。这些信号可能来自病理来源，如癌症或病毒，但它们也出现在健康组织中，因此我们在自身免疫性疾病中发现耗尽的T细胞，在那里免疫系统不恰当地攻击宿主，在胎盘中，母亲的免疫系统适应生长中的胎儿。在这些情况下，T细胞衰竭是一件好事:它有助于控制激活T细胞的不必要损伤。

在这项新研究中，你对耗尽的T细胞有什么了解?  

GD:由于耗尽的T细胞不再能很好地杀死癌细胞，它们就成为了基于免疫的癌症治疗的目标。我们的想法是，如果我们能让它们重新充满活力，它们就能再次有效地杀死癌细胞。我们在研究中了解到，当耗尽的T细胞进入肿瘤时，它们不仅自身功能下降;实际上，它们会改变周围的环境，主动关闭附近的其他细胞。换句话说，耗尽的T细胞不仅仅是无法工作为我们;他们在积极地工作反对我们。

PV: 耗尽的T细胞在癌症中与我们作对的想法为免疫治疗开辟了新的途径，例如开发针对负责转换方向的途径的治疗方法，或设计更好的T细胞用于基于细胞的治疗。虽然免疫治疗领域一直专注于纠正T细胞抗癌功能的丧失，但我们的努力表明，我们也应该研究其潜力新这些细胞获得的行为。

你对这些结果感到惊讶吗?  

GD:衰竭T细胞与调节性T细胞有很多相似之处，调节性T细胞是一种帮助免疫系统控制自身以预防自身免疫性疾病的T细胞。我们发现，耗尽的T细胞通过抑制免疫系统在功能上模仿调节性T细胞。关于这一发现，我们有一些提示，所以这并不太令人惊讶。然而，我们惊讶地发现，精疲力尽的T细胞的免疫抑制功能与我们研究它们的环境有关。简而言之，我们发现侵袭性较强的肿瘤倾向于有更多的免疫抑制衰竭的T细胞，而生长较慢的肿瘤则有功能较弱的T细胞，但没有抑制作用。

你的发现对靶向衰竭T细胞的治疗有什么建议?  

GD:观察到局部肿瘤环境决定了耗尽的T细胞是否具有免疫抑制作用，这是一个线索。它告诉我们，如果我们可以重新编程或调节局部环境，也许这些细胞的抑制性质可以逆转。事实证明是这样的:我们使用的药物不是专门针对T细胞，而是通过针对肿瘤血管和代谢来改变它们战斗的战场。我们发现，创造更有利的条件足以使这些治疗过的肿瘤中耗尽的T细胞缓和这些抗炎功能，这改善了肿瘤对几种基于免疫的癌症疗法的反应。

PV:发现我们可以反向衰竭T细胞的抗炎功能尤其令人兴奋。许多大型复杂的研究告诉我们，耗尽的T细胞的大多数特征都是不可逆的——它们只能成为可怜的肿瘤杀手。然而，免疫系统和癌症之间的斗争是一种微妙的平衡。在这里，我们的数据表明，我们可以以战场为目标，改变平衡，有利于免疫细胞，即使是在大型侵袭性肿瘤中。

这项研究的下一步是什么?  

GD:我们目前正在匹兹堡进行几项临床试验，在癌症患者身上使用这些环境调节药物。下一个大问题将是我们能否逆转这些患者体内耗尽的T细胞的免疫抑制特性。我们还对开发直接针对患者T细胞抑制特性的药物感兴趣。除了癌症，衰竭的T细胞还出现在肝炎和艾滋病等慢性感染、狼疮和1型糖尿病等自身免疫性疾病以及肠道中。发现这些细胞的作用及其在其他环境中的抑制特性将是本研究的一个新方向。