Science子刊：利用CRISPR-Cas9校正RBM20致病突变有望治疗扩张型心肌病

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）是一种常见的遗传性心脏疾病，据估计这种疾病在全世界的发病率为1/250。在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑系统，在人类细胞和扩张型心肌病的小鼠模型中校正了导致这种疾病的突变。他们的发现有朝一日可能会给扩张型心肌病患者带来希望。相关研究结果发表在2022年11月23日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Precise genomic editing of pathogenic mutations in RBM20 rescues dilated cardiomyopathy”。

论文通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心分子生物学教授Eric Olson博士说，“我们看到的所有因为这些突变而产生的疾病特征都被CRISPR-Cas9疗法逆转了。可以说这种方法的成功完全超出了我们的预期。”

DCM是由一个称为RNA结合基序蛋白20（RBM20）的基因突变引起的，它影响了心肌细胞中负责心脏泵送作用的数百种蛋白的产生。这种疾病对整个心脏造成广泛的破坏，逐渐破坏它的收缩能力，导致心脏极度扩大，并随着时间的推移而出现功能衰竭。治疗方法仅限于可以改善收缩功能但不能提供永久性修复的药物，或者心脏移植，但由于捐赠器官的短缺，这往往不是一个好的治疗选择。

为了攻击这种疾病的根源，Olson博士、德克萨斯大学西南医学中心分子生物学教授Rhonda Bassel-Duby博士、Olson实验室博士后Takahiko Nishiyama博士和他们的同事们将目光投向了CRISPR-Cas9，这是一种流行的基因研究工具。利用这一系统，他们可以潜在地校正重要基因中的致病突变。

到目前为止，美国食品药品管理局（FDA）已批准了一项使用这种技术尝试治疗镰状细胞疾病的临床试验。然而，Olson博士说，CRISPR-Cas9有巨大的潜力来治疗难以计数的其他遗传性疾病。Olson博士及其同事们已利用CRISPR基因编辑技术，开发了一种在动物模型中阻止杜兴氏肌肉萎缩症进展的方法。

为了确定这种方法在DCM上的可行性，这些作者使用一种病毒将CRISPR-Cas9成分递送到衍生自携带两种不同类型DCM致病突变的人类细胞的心肌细胞。他们用这种基因编辑技术交换了单个核苷酸来校正一种类型的DCM致病突变。在另一组细胞中，他们将发生突变的RBM20的一个DNA片段替换为该基因的一个健康片段。

在CRISPR-Cas9处理后，携带DCM致病突变的心肌细胞逐渐失去了DCM固有的特征：由RBM20产生的蛋白移到了细胞核中的正常位置，这些细胞开始制造健康的蛋白。

图片来自Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.ade1633。

当这些作者向携带这些DCM致病突变之一的1周大的小鼠提供CRISPR-Cas9治疗时，这些小鼠从未出现心脏扩大，并有正常的寿命。未经治疗的小鼠的症状与人类DCM患者的症状相同。

这些作者说，在这种疗法能够用于DCM患者之前，仍然存在一些挑战。需要努力确保CRISPR-Cas9的效果是持久性的和精确的，并确保提供尽可能小的剂量。还有一点有待确定的是，该疗法是否可以用于病情更严重的患者。然而，Olson博士说，他对这一系统用于治疗一系列其他家族性疾病感到乐观。

他说，“这个领域的发展速度真地令人惊叹。我预计，如果这种方法将在几年而不是几十年内应用于患者体内。”（ Bioon.com）

参考资料：

1. Takahiko Nishiyama et al. Precise genomic editing of pathogenic mutations in RBM20 rescues dilated cardiomyopathy. Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.ade1633.

2. Gene therapy corrects mutation responsible for common heart condition, research shows
https://medicalxpress.com/news/2022-12-gene-therapy-mutation-responsible-common.html