Science：改写教科书！大肠杆菌的基因表达变化几乎完全发生在细胞生长时的转录阶段

分子生物学的基本原理决定了蛋白是如何在细胞内形成的，这分为两个阶段，即转录和翻译。在转录过程中，储存在DNA中的信息被复制到信使RNA（mRNA）中。随后在翻译过程中，核糖体根据mRNA上的指令，一次一个氨基酸地组装蛋白。

对这一过程的理解是如此基础，以至于从DNA到mRNA再到蛋白的信息流动的方向被称为分子生物学的“中心教条”，这是诺贝尔奖得主Francis Crick创造的一个术语。自20年前系统生物学问世以来，科学家们一直试图根据基因表达数据确定细胞如何调节转录和翻译过程：哪些mRNA和蛋白在何种条件下产生的。

解读细胞如何调节这些过程，将有助于深入了解细胞如何处理环境信息以调节其行为。这还将使得科学家们能够制定精确操纵蛋白水平的策略---这是合成生物学的关键一步。在合成生物学中，科学家们寻求通过重新设计和重新改造基因及其相互作用来解决医学、制造业和农业中的问题。

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员首次发现，模式细菌大肠杆菌的基因表达变化几乎完全发生在细胞生长时的转录阶段。他们提供了一个简单的定量公式，将调控控制与mRNA和蛋白水平联系起来。相关研究结果发表在2022年12月9日的Science期刊上，论文标题为“Principles of gene regulation quantitatively connect DNA to RNA and proteins in bacteria”。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校物理学与生物科学杰出教授Terry Hwa表示，“最终，我们提供的是一种定量关系，科学家们可以用它来解释致病菌如何逃避抗生素治疗和宿主免疫。在合成生物学的背景下，这将允许对细菌进行重新设计和重新改造，用于检测和清理有毒废物，或被送入体内杀死癌细胞。”

分子生物学的中心法则是线性的，即从DNA到mRNA再到蛋白。这在单个基因层面上很简单：启动一个基因，制造mRNA，利用mRNA制造蛋白。通常，生物学家认为基因调控是线性的，因为他们设计的实验只改变单个基因或少数几个基因，而不会对整个细胞系统产生重大影响。

调控大肠杆菌基因表达的原则。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abk2066。

根据这一思路，制造两倍多的mRNA将产生两倍多的蛋白；然而，当从系统层面考虑，所有基因都在一起时，这是不正确的，关于中心法则的线性思维方式是不成立的。

这是因为细胞必须处理某些全局约束。例如，细胞中的总蛋白浓度近似恒定。当环境发生变化，细胞通过调节某些基因的表达来适应时，这些全局约束不仅迫使这些基因的表达发生额外变化，还迫使其他不受直接调控的基因表达发生额外的变化。

虽然系统生物学家在编写方程来模拟基因表达时没有考虑这些全局约束，但Hwa团队从相反的角度来看待这个问题。他们从这些全局约束开始，然后用绝对测量进行定量陈述，而不是通常使用的相对测量。

Hwa说，“我们投入了大量的时间和精力来定量确定这些变化，这样我们就可以过滤掉那些在全局范围内真正分散注意力的微小变化。绝对的定量测量将使得人们能够定量地将mRNA水平与蛋白水平联系起来，反之亦然。人们不能根据相对的测量来做出这样的陈述。”

Hwa认为，这项研究将重塑世界各地生物学教科书和课堂上教授基因表达和调控的方式，并表示这已与他目前在自己课堂上教授的内容相悖。

控制基因表达是一个复杂的过程。一个好的设计规则是必不可少的，这样同一个遗传回路就可以在多种条件下工作。目前，科学家们经常看到他们在一种环境下花费大量精力开发的遗传回路在另一种环境中失效。

Hwa表示，“我们使用了错误的框架。如今，这项研究了一个简单的配方，可以用来破译细菌反应中的基因-基因相互作用，并可以用来在合成生物学中更有效地设计遗传回路，帮助解决生物技术和健康科学中的一些世界紧迫问题。”（ Bioon.com）

参考资料：

Rohan Balakrishnan et al. Principles of gene regulation quantitatively connect DNA to RNA and proteins in bacteria. Science, 2022, doi:10.1126/science.abk2066.