Nature：揭示胶质母细胞瘤背后的秘密，有望开发出更好的疗法

称为胶质母细胞瘤的脑癌是一个凶猛而强大的对手。它的数百万受害者包括美国参议员约翰-麦凯恩（John McCain）、拜登总统的儿子波伊-拜登和著名的电影评论家吉恩-西斯科（Gene Siskel），这只是其中的几个例子。大多数患者在两年内死亡，很少有患者能活过五年，由于缺乏有效的治疗方案，这一统计数字几十年来一直没有改善。

美国冷泉港实验室（CSHL）教授Alea Mills说，“胶质母细胞瘤的侵袭性是臭名昭著的。通常的做法是做外科手术，用烈性的药物治疗，并只是希望得到最好的结果。”

如今，在一项新的研究中，Mills和她的同事们在这种致命的癌症中发现了一个称为BRD8的弱点，它可能最终导致新的治疗选择和更好的患者治疗结果。相关研究结果于2022年12月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“BRD8 maintains glioblastoma by epigenetic reprogramming of the p53 network”。

CSHL团队最近通过将BRD8蛋白与另一种名为P53的蛋白联系起来，解开了围绕胶质母细胞瘤侵袭性的数十年之谜。P53是人体天然癌症防御系统的主力，它能防止细胞过度生长并变成肿瘤。几乎所有的癌症都依赖于P53的突变和失效。但奇怪的是，在大多数胶质母细胞瘤病例中，P53毫发无损。论文第一作者、CSHL博士后Xueqin Sun问道，“那么为什么这种癌症表现得像是P53受到破坏？这个关键问题导致Mills团队发现，BRD8在胶质母细胞瘤中出了问题，以一种全新的方式瘫痪了P53。”

BRD8关闭了对染色体中基因的访问。如果一个基因被紧密缠绕，它就不能被使用---就像它 “睡着了”一样。Mills和她的团队发现，BRD8在胶质母细胞瘤中不适当地活跃，使得P53的许多关键抗癌防御处于静止状态。当他们通过基因组编辑使BRD8失活时，P53的“武器库”突然醒来并开始阻止肿瘤的生长。

胶质母细胞瘤中的TP53状态和对多种细胞类型进行CRISPR筛查。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05551-x。

Mills解释说，“这就像BRD8对P53的肿瘤预防能力说‘不准驶入’，但是当我们以正确的方式打击BRD8--几乎像手术刀一样进入那里，但在分子上，肿瘤被消灭了。”她和她的团队将胶质母细胞瘤患者的肿瘤细胞植入小鼠体内，观察肿瘤在大脑中的生长。当BRD8被灭活时，P53被激活---肿瘤停止生长，这些小鼠寿命更长。

这一发现表明靶向BRD8的药物可能对胶质母细胞瘤起作用。Mills希望她的团队的发现将有助于把这种致命的脑癌变成一种可治疗的疾病，并在一代人的时间里首次延长被诊断出患有这种疾病的病人的预期寿命。（ Bioon.com）

参考资料：

1. Xueqin Sun et al. BRD8 maintains glioblastoma by epigenetic reprogramming of the p53 network. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05551-x.

2. Cracking the mystery behind a deadly brain cancer
https://medicalxpress.com/news/2022-12-mystery-deadly-brain-cancer.html