Signal Transduction and Targeted Therapy: FFAR4是一个潜在的抗急性肾损伤药物靶点

急性肾损伤 (AKI)是一种具有高发病率和死亡率的潜在威胁生命的疾病，其特征是尿量减少，血清肌酐显著上升，或两者兼而有之。10%-15%的住院患者发生AKI，其发生率在重症监护病房患者中超过50%。AKI的主要临床原因包括脓毒症、肾毒性药物、缺血再灌注损伤。约20%的AKI病例与接触肾毒性药物有关。

顺铂是一种治疗各种肿瘤的有效化疗药物，如卵巢癌、睾丸癌、宫颈癌和膀胱癌。然而，顺铂也因对正常器官和组织，特别是肾脏的不良影响而臭名昭著，限制了其使用和疗效。顺铂在肾脏的近端肾小管上皮细胞中大量积聚(大约是血液中的5倍)，引起炎症、损伤和肾小管细胞死亡，这是决定AKI的关键因素。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01254-x

近日，来自四川大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“FFAR4 improves the senescence of tubular epithelial cells by AMPK/SirT3 signaling in acute kidney injury”的文章，该研究发现强调了FFAR4通过AMPK/SirT3信号在细胞衰老中的最初作用，并确认FFAR4是一个潜在的抗AKI药物靶点。

 急性肾损伤(AKI)是一种严重的临床并发症，具有较高的发病率和死亡率。尽管在了解AKI的机制方面取得了实质性进展，但目前还没有有效的治疗或预防方法。研究者先前发现G蛋白偶联受体(GPCR)家族成员游离脂肪酸受体4(FFAR4)激动剂TUG891可以减轻AKI小鼠的肾功能障碍和肾小管损伤。然而，FFAR4在肾脏中的多功能作用还没有得到很好的描述。

在本研究中，FFAR4在顺铂诱导的AKI小鼠肾小管上皮细胞(TECs)、盲肠结扎/穿孔小鼠肾小管上皮细胞(TECs)和脑缺血再灌注损伤小鼠肾小管上皮细胞(TECs)中的表达分别异常降低。系统性和条件性TEC特异性敲除FFAR4加重了肾功能和病理损害，而TUG-891激活FFAR4则减轻了顺铂诱导的AKI小鼠的疾病严重程度。 

值得注意的是，FFAR4作为一个关键的决定因素，首次被发现在急性肾损伤小鼠和肾小管上皮细胞中调节细胞衰老，表现为衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-GAL)活性、标志蛋白P53、p21、层粘连蛋白B1、组蛋白H_2A.X、磷酸化Rb表达和分泌表型IL-6水平。

在机制上，FFAR4的药理激活和过表达逆转了衰老相关的SirT3蛋白的减少，其中FFAR4通过Gq亚单位介导的CaMKKAMPKβ/AMPK信号调节SirT3的表达，从而发挥抗衰老作用。

FFAR4在AKI细胞衰老中的示意图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01254-x

总之，本研究强调了FFAR4在顺铂诱导的AKI中通过AMPK/SirT3信号通路调节细胞衰老，这为FFAR4可能是治疗AKI的一个有希望的靶点提供了强有力的证据。（ Bioon.com）

参考文献

Letian Yang et al. FFAR4 improves the senescence of tubular epithelial cells by AMPK/SirT3 signaling in acute kidney injury. Signal Transduct Target Ther. 2022 Nov 30;7(1):384. doi: 10.1038/s41392-022-01254-x.